Chronopharmacologie Flashcards
Rythme biologique
Alternance prévisible et reproductible dans le temps d’un paramètre biologique.
Phase
Moment de référence qui permet de situer un rythme par rapport à un autre moment de référence.
Acrophase
Valeur maximale de la variation
Bathyphase
Valeur minimale de la variation.
Mésor
Niveau moyen de la valeur biologique présentant un rythme
Amplitude
Mesure de l’intensité de l’oscillation.
Cosinor
Méthode des moindres carrés permettant de connaître la fonction sinusoïdale qui donne la meilleure approximation des valeurs expérimentales. Limite de confiance de 95%.
Période
Temps écoulé entre 2 pics ou 2 creux.
Antiphase
Inversion d’un rythme.
Ubiquité
C’est partout dans la nature. S’adapter aux variations cycliques et prévisibles de l’environnement.
Nature endogène
Persistant malgré une influence extérieure. 10% des gènes dans un tissu présentent une expression circadienne
Horloge central
Noyau supraplasmatique de l’hypothalamus, 3e ventricule.
Organe en périphérie
Eux aussi ont leur propre horloge qui peuvent envoyer des signaux.
Boucle de rétro-inhibition
Clock et Bmal1. Facteurs de transcriptions qui favorisent l’Augmentation de l’expression des gènes codant pour les protéines Per et Cry.
i. Per et Cry vont réprimer l’activité du dimère Clock/Bmal1.
ii. Période de 24h.
Entraînement par l’environnement
Synchroniseur ajustent la phase des rythmes des organismes
4 types de synchroniseur
a. Cycle lumière/obscurité
b. Prise nourriture
c. Variation température
d. Facteur socio-environnementaux (contact sociaux, bruit, etc.)
Décalage horaire
Lors d’une différence rapide d’au moins 5h entre deux villes.
• Modification transitoire, équivalente à la durée du décalage, de la phase des rythmes biologiques.
Le plus difficile de s’adapter
• Il est plus difficile de s’adapter lors d’une avance de phase. (Ouest vers Est)
Ajustement diffère selon
• Ajustement diffère selon la variable physiologique.
o Rythme éveil-sommeil s’ajuste en 2-3 jours.
o Rythme température et sécrétion de cortisol s’ajuste en 7-14 jours.
Pression systolique
max
jour
Température corporelle
max
jour
Température extrémité
augmente la nuit induit au sommeil
Mélatonine
max
nuit
Utilité d’un marqueur circadiens
Détermination du moment optimal d’administration d’un Rx.
3 aspects d’un rythme marqueur
- Variable physiologique facilement mesurable présentant un rythme circadien d’une grande amplitude et reproductible.
- Sert d’indicateur pour déterminer les paramètres de l’horloge interne.
- Est requis parce qu’il est difficile de quantifier l’heure interne de l’horloge biologique centrale de façon non invasive.
Exemples (2) de rythme marqueur
Niveau de cortisol, température corporelle.
Rôle en chimiothérapie
Réduire les effets secondaires et maximiser l’effet thérapeutique.
Rôle en respiratoire
Le système respiratoire réagit plus fortement à un bronchoconstricteur en fin de soirée ou dans la nuit.
Raison : Il y a un minimum de la dilatation des bronches car le tonus sympathique est minimum. Minimum d’adrénaline, d’AMPc, de cortisol plasmatique.
À l’inverse, il y a un important tonus parasympathique, qui favorise la constriction des bronches
Rôle en cardivasculaire
L’incidence de l’IM est 2.7 fois plus grande dans les 3 premières heures suivant le réveil.
Autres rôles (5)
- Reproduction
- Métabolisme (obésité)
- Fonction du SNC
- Réponse immunitaire
- Croissance et prolifération cellulaire
Cortisol
max
Réveil
Catécholamine sympathique
max
Journée
Catécholamine parasympathique
max
Nuit
Plaquette
max
Nuit
Propriété adhésive
max
Matin
Maximum le matin (14)
GR Acide urique Potassium Fer Transaminase Aldostérone ACTH Cortisol Testostérone T4-T3 17-Hydroxyprogestérone pH minimal Cholestérol (16h)
Maximum le soir (8)
GB Mélatonine Plaquette CK Glucose Sodium TG Insuline FSH, LH, TSH, hormone de croissance, proclatine
Ketoprofene
Max
Tenir compte de quoi
Matin
Tenir compte EI (donc + le soir)
Sumatriptan
max
Matin
Amitriptyline
max
Matin
Autres Rx avec rythme (6)
Antibiotique AINS SNC Rx Cardiovasculaire Asthme Cancer
Solubilité
Hydrosoluble
Liposoluble
Rx hydrosoluble : Peu de rythme de pharmacocinétique
Rx liposoluble : Davantage de variations circadienne.
Vidange gastrique
max
matin
Motilité
max
matin
Sécrétion biliaire
max
8-14h
Débit sanguin intestinale et hépatique
max
matin
Repas solide effet
Pourcentage de rétention 20% moindre de 8h à 20h.
Autre facteur de l’absorption
Variation de l’expression de transporteurs du TGI.
Distribution
Présence de rythme moins bien caractérisée que pour l’absorption.
Liaison au protéine plasmatique
Module de façon rythmique la distribution, car la fraction libre, biodisponible, en dépend.
Diazepam
max
nuit
Type de biotransformation (4)
Oxydation, réduction, hydrolyse et conjugaison.
Activité max (5)
N-O-Déméthylase,
Aniline hydroxylase,
Acide glucuronique,
Acétylation.
Repos max (4)
Glutathion,
Sulfate,
450 Réductase,
Testostérone hydroxylase.
DFG
max
Période d’activité
Flux sanguin rénal
Faible variation.
Période d’activité.
Estimé par PAH
pH urinaire
Acide
Neutre
Influencé par
Acide au repos.
7 milieu de journée.
Nourriture augmente pH
Taux d’élimination rénale deépend de (5)
Flux sanguin rénal DFG Capacité des reins à réabsorber ou excréter Débit urinaire pH urinaire.
Cycle éveil-sommeil dépend de (2)
Pression homéostatique
Régulation horloge biologique.
Chez un patient IRC, il y a apparition de trouble de sommeil.
Il y a un dérèglement du rythme normal de la sécrétion de mélatonine.
Aminoside
Max
période activité
Chronocinétique absente (2)
Suppositoire, certaine formulation à libération lente (nifédipine).
Exception chronocinétique
Exemples (3)
Chronocinétique peut être présente même si c’est une forme libération lente ou retardée.
Exemple : Théophylline, Kétoprofène, Indométhacine.
Objectifs (3) des formulations à libératioin retardée
- Libérer le Rx au moment approprié ou au site approprié.
- Ajuster la libération du Rx en fonction d’un besoin biologique rencontré lors du Tx d’une maladie présentant une variation temporelle
- Augmenter la durée de vie brevetable d’une molécule.
Pathologie présentant des rythmes circadiens (5)
- Asthme : Surtout tard la nuit à cause de la bronchoconstriction du parasympathique.
- Ostéoarthrite : Douleur plus intense la nuit
- Arthrite rhumatoïde : Pic douleur plutôt le matin.
- Hypercholestérolémie : Synthèse du Cholestérol plus élevée pendant la nuit. Production maximale tôt le matin, 12h après le dernier repas.
- Maladie cardiovasculaire
Libération pulsatile
Site d’action
Système à libération contrôlé selon (3)
1) pH du site
2) Enzyme spécifique
3) Stimuli externe tel que influx électrique, champ magnétique, ultrason, etc.
Reliée au temps
Couche à dissolution
Comprimé enrobé de couches de polymères avec des taux de dissolution différents.
Le Rx peut être placé dans une partie centrale qui est enrobée.
La vitesse de dissolution est corrélée avec les propriétés physico-chimique des polymère et l’épaisseur.
Reliée au temps
Gel avec polymère
Forte couches de gels résistantes, pour un certain temps, à l’érosion.
Dissolution des couches dépend des substances employés et de leur épaisseur.
