Pathologies mitochondriales

Question 1

combien de mitoch y’a t’il par cellules

Answer 1

c’est variable

• 100 pour une cellule spermatique
• 1000 pour une cellule hépatique
• Jusqu’à 1 million dans un ovocyte

Question 2

quelle proportion de l’ADN total est mitochondrial, quelle taille fait il, combien de gens, combien de protéines

Answer 2

5%
16kb
37 gènes
13 prot

Question 3

quelles osnt les fonctions de la mitochondrie

Answer 3

Des réactions de catabolisme des acides aminés avec le cycle de l’urée
Du cycle de Krebs : catabolisme des acides carboxyliques dérivant des sucres
De la bêta oxydation des acides gras
De la phosphorylation oxydative qui a lieu au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale (+++)

Question 4

quel est le mode de transmission du génome mitochondrial

Answer 4

maternel

Question 5

que dire de la mutabilité de l’ADN mitochondrial

Answer 5

10 fois plus élevée que nucléaire

Question 6

combien d’exemplaires du génome mitochondrial se trouvent dans chaque mitochondrie ?

Answer 6

2 à 10 exemplaires

Question 7

qu’est-ce que l’hétéroplasmie ; Homoplasmie

Answer 7

l’hétéroplasmie : Chez les porteurs d’une mutation de l’ADN mitochondrial, une même cellule / même mitochondrie peut contenir à la fois des exemplaires normaux et mutés

homoplasmie : C’est lorsque toutes les molécules d’ADN mitochondrial d’un individu portent la mutation. La mutation est dite « à l’état homoplasmique ».

Question 8

Les cytopathies mitochondriales : gravité

Answer 8

sévères, âge de début variable, progressives, 1/5000.
déficit métabolique, modification profonde des équilibres redox dans cytoplasme et mitochondries, causant stigmates biologiques :
- hyperlactacidémie : élévation du rapport lactate/pyruvate
- l’augmentation du rapport 3-hydroxybutyrate/acétoacétate dans le sang,
- l’indication formelle d’une exploration enzymatique de la chaîne respiratoire

Question 9

quelle est la clinique des cytopathies mitochondriales chez le nouveau né

Answer 9

Défaillance pluri viscérale :

• Hypotonie
• Coma acidocétosique
• Myopathie
• Défaillance hépatique
• Défaillance cardiaque : Cardiomyopathie hypertrophique
• Défaillance rénale : Tubulopathie

Question 10

quelle est la clinique des cytopathies mitochondriales chez le nourrisson

Answer 10

nombreux tableaux cliniques associant atteinte grave de plusieurs organes possibles.
Moins sévère et plus variable : surdité, atteinte du SNC, défaillance…
Tableaux plus spécifiques :
Syndrome de Leigh : encéphalomyopathie nécrosante subaiguë. Extrêmement sévère, évolution rapide. Ça ne concerne que le nourrisson, ça ne peut pas apparaître plus tard

Question 11

quelle est la clinique des cytopathies mitochondriales chez l’enfant ou l’adulte

Answer 11

tableaux cliniques plus variés : neuromusculaires fréquents car muscle et SN nécessitent beaucoup d’ATP : le déficit de la chaine respiratoire y est donc plus délétère. Il peut s’agir de myoclonies, convulsions, ataxie, neuropathie périphérique, leucodystrophie, myopathie, cardiomyopathie, ptosis…
Certains signes doivent alerter comme le diabète, la surdité, infertilité…

On ne peut pas faire de tableau clinique précis mais certains syndromes sont bien identifiés :
➢ Neuropathie optique de Leber (à connaitre) : début dans l’adolescence ou jeune adulte par perte brutale de la vision centrale qui évolue en semaines / mois vers cécité bilatérale par une atrophie des nerfs optiques. Les hommes sont plus souvent touchés.

Question 12

que doser pour depister une cytopathies mitochondriales

Answer 12

Dosages plasmatiques :

• Lactates
• Pyruvates
• Rapport d’oxydoréduction Lactate/Pyruvate et bêta-Hydroxybutyrate/Oxaloacétate
• Cétonémie, glycémie
• Acides gras libres, acides organiques urinaires

ou bien mesurer l’activité des complexes de la chaine respiratoire mitochondriale.

Question 13

quels eléments d’un dosage indiquent une cytopathie mitochondriale

Answer 13

– Augmentation du rapport bêtaHydroxybutyrate/Oxaloacétate
– Augmentation du rapport Lactate/Pyruvate
– Augmentation paradoxale de la cétonémie en période post-prandiale, dite paradoxale car l’augmentation de la cétonémie survient normalement pendant un jeûne.

Question 14

quel element à l’étude histopathologique indique un mitochondriopathie

Answer 14

biopsie musculaire –> coloration au Trichrome de Gomori –> présence de Ragged Red Fibers (RRF)
fibres rouges déchiquetées visibles sur biopsie musculaire. Cette lésion est inconstante

Question 15

comment effectue-t-on le diagnostic d’une mitochondriopathie par IRM

Answer 15

• On observe des hypersignaux au niveau du tronc cérébral (A) et des noyaux lenticulaires et thalami (B) avec nécroses des noyaux péri centraux et du TC
• calcifications des noyaux de la base ; lésion de pseudo-AVC dans le cortex pariéto-occipital.

Question 16

comment effectue t on le diagnostic d’une mitochondriopathie au niveau génétique ?

Answer 16

Pour confirmer le diagnostic, on séquence la totalité de l’ADN mitochondrial. Si normale, on pense à une mutation du génome nucléaire( 300 gènes nucléaires associés aux cytopathies ) On ne les tests pas tous, ça reste une stratégie évolutive.

Question 17

quelle est l’anomalie par délétion du génome mitochondrial la plus commune ?

Answer 17

Il existe une délétion commune plus fréquente, de 4,9 Kb (1/3 de l’ADN délété car il est d’environ 16 Kb). Cette délétion commune a toujours la même longueur et se situe toujours au même endroit dans l’ADN mitochondrial. Il n’y a pas d’instabilité mitotique de ces délétions. toujours à l’état hétéroplasmique

Question 18

quelle est l’anomalie par mutation ponctuelle du génome mitochondrial la plus commune ?

Answer 18

Déficit en complexe I : Les mutations dans les 7 gènes mitochondriaux codant pour les sous-unités du complexe I rendent compte d’environ 25% des déficits en complexe I. Le reste est dû à des mutations de l’ADN nucléaire. On les retrouve dans le syndrome de LEIGH et dans la neuropathie optique de Leber.

Question 19

quels rôles ont les gènes nucléaires mitochondiaux impliqués dans les mitochondriopathies

Answer 19

impliqués dans le maintien et la réplication de l’ADN mitochondrial
atteinte : PEO : Ophtalmologie Externe Progressive ou CPEO pour Chronique ( auto dom )