mutation dynamique / X fragile Flashcards
qu’est-ce que Short Tandem Reapeat STR.
séquence d’ADN qui sont répétés dans le génome : ce sont des séquences microsatellites
ce sont des motifs polymorphes ( di, tri, terta… nucléotides ) en nombre de copies : instables
a quelle moment du cycle cellulaire les STR sont ils instables et quelles sont les conséquences sur le mode de transmission
meiose : on hérite pas d’une mutation mais d’un risque damplification du nombre de copies
quel types de maladie sont les maladies à expansion de triplet
Ces maladies forment un groupe hétérogène, souvent neurologique, peuvent être neurodégénératives (maladie de Huntington), neuromusculaires (dystrophies myotoniques de Steiner) ou des syndromes génétiques de l’enfant (syndrome de l’X fragile). Ce sont des maladies qui sont toutes des maladies graves.
quelles sont les trois types de maladies à expansion de triplets
I : en région codante ( ex huntington )
II : en région non codante à perte de fonction ( ex FRAXA )
III : en region codante à gain de fonction ( DM1 ou maladie de steinert )
quel est le mécanisme des maladies à expansion de triplets de type I
polyglutamines ( CAG )
quel est le mécanisme des maladies à expansion de triplets de type II
perte de fonction : par inactivation du gene ; expansions hétérogènes
quel est le mécanisme des maladies à expansion de triplets de type III
Le gène continue à être transcrit, contrairement au type II, mais non traduit en protéine : gain de fonction toxique des ARNm
quelles sont les quatre notions caractéristiques des mutations instables
- notion de seuil du nombre de répétition : nombre de repetitions en dessous duquel l’individu n’est pas atteint ( on a aussi une zone grise ) et au dessus duquel on a une instabilité
- Notion de prémutation et de mutation complète : les premutés correspondent à la zone grise : allèle instable mais pas de maladie ( pour certaine maladie on a pas cette zone grise )
- Notion d’Anticipation : au fil des générations la pénétrance augmente, l’age de debut diminue et la sévérité augmente
- Notion de biais de transmission parentale : Selon si c’est la mère malade ou le père malade qui transmet la maladie, la maladie sera différente pour l’enfant ( on dit que l’instabilité est paternelle quand il y’a un biais de transmission paternel )
concernant les maladies de type 1 ou de type 2/3 quelles sont les differences concernant
- taille de l'expansion : 1 : souvent inférieurs à N=100 ; 2 : n>1000 - seuil pathologique : 1 = 40 ; 2 = Variable - biais de transmission : 1 : paternel ; 2 : maternel - mode d'hérédite 1 : souvent auto dom ( sauf SBMA et Kennedy ( : rec lié à X ) ; 2 : hétérogène - type 1 : polyglutamine 2 : hétérogène - expresion 1 : neurodegenerative ( revelation tardive et progressive ) 2 : neurodeg plus hétérogène
maladie de huntigton : prévalence, mode d’hérédité, seuil pathologique et zone grise, type de mutation, sémio, gène, mécanisme, biais de transmission
- prévalence : 1/15000
- mode d’hérédité : Auto dom
- seuil pathologique et zone grise : 36 copies : seuil franc
- type de mutation : polyglutamine
- sémio triade clinique : chorée ( mouvements anormaux : brusques, de grandes amplitudes, sans but, touchant les 4 membres, le tronc et le chef, incontrôlés ) ; Troubles psycho-comportementaux ; Démence progressive
- gène : HD1, expansion dans le 1er exon ( sur 67 )
- mécanisme : atrophie du striatum puis cortex puis global
- biais de transmission paternel
Le syndrome de l’X fragile ou FRAXA : prévalence, mode d’hérédité, seuil pathologique et zone grise, type de mutation, sémio, gène, mécanisme, biais de transmission, pénétrance
- prévalence : 1/4-6k garcons et 1/5-7k filles
- mode d’hérédité : réc lié a X
- seuil : population générale : 5 < n CGG < 44 ; zone grise : 45 < n CGG < 54 ; zone de pré-mutation : 55 < n CGG < 200 ; Entre 200 et 250 CGG, l’atteinte est plus modérée ; En zone de mutation complète n > 250 CGG, on observe un phénomène de méthylation de l’expansion : X fragile mais pas de descendance souvent
- type de mutation : CGG : Expansions non codantes de type II
- sémio : Retard de l’acquisition du langage ; Déficience intellectuelle modérée à sévère ; Dysmorphie faciale ; Macro-orchidie post-pubertaire
- gène : FMR1/Fragile X Mental Retardation gene 1 (en région non codante) ; n fois CGG dans le premier exon non codant du gène
- biais de transmission maternelle (exclusif ) ( mais pré mutation transmissible par les deux )
- pénétrance : 70% chez la fille contre 100% chezle garcon mais les prémutés sont à risque de FXTAS
dysttrophie myotonique 1 : prévalence, mode d’hérédité, seuil pathologique et zone grise, type de mutation, sémio, gène, mécanisme, biais de transmission, pénétrance
- prévalence : 1/8000
- mode d’hérédité : Auto dom
- seuil : 50-100 : paucisymptomatique ; 100-1000 : adulte classique mais aussi infantile ; > 1000 : congénitale
- type de mutation : expansion massive de CTG (trinucléotide) en 3’UTR (région non codante). L’expansion peut être massive : soit ininterrompue soit interrompue (3-5%)
- sémio : hétérogène sur le plan clinique
- -> La plus modérée = paucisymptomatique : 50 -100 rép ; adulte tardive, Cataracte précoce bilatérale, Calvitie précoce : chauve dès 20 ans
- -> La forme adulte classique : Symptômes de la forme paucisymptomatique + Atteinte musculaire, Atteinte cardiaque, Atteinte endocrinienne, Troubles cognitifs et du sommeil
- -> La forme infantile : symptômes de la forme adulte classique + Retard psychomoteur et déficience intellectuelle, Difficultés d’apprentissage
- gène : DMPK en 19q13.2-q13.3 (locus DM1) qui code pour une protéine kinase
- mécanisme :
- biais de transmission maternel pour les formes congénitales et classique; davantage instable chez l’homme pour les paucisomatique
- pénétrance :
