Parte 5 Flashcards
Quali sono le cause dei tumori?
- esogene (agenti chimici, fisici es radiazioni, biologici es helicobacter pylori)
- endogene (mutazioni germinali dai genitori, mutazioni somatiche dovute a errori di duplicazione del DNA, ROS, squilibri ormonali, che sono stimoli che favoriscono la fissazione del danno alle cellule)
A prescindere dalla causa, la cancerogenesi ha sempre gli stessi step: quali sono?
iniziazione, promozione e progressione
In cosa consiste la fase di iniziazione di un tumore?
è la comparsa di mutazioni a carico di uno o più geni (oncogeni o oncosoppressori) a causa di agenti inizianti o cancerogeni. Non si ha ancora tumore ma cellula trasformata latente che non necessariamente sta già proliferando, ma è la cellula staminale tumorale (primo danno genico, irreversibile)
In cosa consiste la fase di promozione di un tumore?
accumulo di danni a carico della cellula dormiente trasformata (5/6 mutazioni dovuti a errori di duplicazione o per agenti promuoventi o cocancerogeni, che stimolano la proliferazione della cell trasformata). può essere dovuta a modifica epigenetica come metilazione del DNA, dà tumore clinicamente evidente)
In cosa consiste la fase di progressione di un tumore?
è l’estensione della fase di promozione, mutazioni si accumulano su oncogeni e oncosoppressori e le cellule sono sempre più maligne. c’è instabilità del cariotipo e compaiono anomalie cromosomiche, aneuplodie (perdite di cromosomi) etc, che portano a fragilità genomica; compare il fenotipo invasivo e metastatico
Quali sono i cancerogeni chimici?
Quelli che comportano la comparsa di tumore negli animali da lab (senza, resterebbe sano) + quelli che anticipano la comparsa di tumori che compaiono in ceppi selezionati a un età determinata in assenza di esposizione
Come agiscono i cancerogeni chimici?
secondo la dose soglia: si ha una quantità minima da somministrare perché si verifichi la comparsa del tumore (diversa per ogni composto). Sono tossici da sommazione: il tumore compare quando la somma delle quantità del composto raggiunge la dose soglia (con periodo di latenza tra inizio del “trattamento” e comparsa del tumore)
I tumori tendono a comparire così, di punto in bianco?
No, di solito somo preceduti da fenomeni iperplastici, verruche e papillomi: lesioni reversibili se è sospesa l’esposizione a cancerogeni, solo raggiunto il valore soglia compaiono carcinomi
Quali tipi di cancerogeni chimici esistono?
- diretti: sono poveri di elettroni (elettrofili) e si legano al DNA (che ha tanti elettroni), formando legami covalenti e mutandolo
- indiretti: dopo la metabolizzazione da parte dell’organismo acquisiscono la capacità di legarsi al DNA (e prima non sanno farlo)
Quali enzimi metabolizzano i carcerogeni chimici indiretti?
enzimi con ruolo fisiologico come quelli che convertono i composti lipofilici in idrofilici (ce n’è molti nel fegato). Il fegato ha un sistema enzimatico nel REL con ossidasi che usano il citocromo P450, responsabile del metabolismo dei cancerogeni chimici
Quando è che la cellula è più sensibile ai cancerogeni chimici?
quando è in fase S, perché il DNA è aperto e facile all’attacco; se è riparato ci pensa la p53, se non riparato o la cellula va in apoptosi o in trasformazione neoplastica. Non tutti i cancerogeni sono tossici: esistono quelli genotossici, che non mutano il DNA ma metilano i promotori genici, impedendo la trascrizione del gene
Quali sono alcuni esempi di cancerogeni chimici?
- amine aromatiche
- composti alchilanti
- N- nitrosamine
- aflatossine
- ROS
Quali sono le caratteristiche delle amine aromatiche?
hanno un gruppo aminico legato a uno o più anelli aromatici (anilina è la più semplica). abbondano in coloranti e vernici, sono cancerogenici indiretti metabolizzati dal fegato. la Niaftalmina nel fegato subisce ossidazione con formazione di gruppo ossidrile che trasforma il composto in cancerogenico, poi glucoronato dal fegato (legato ad acido glicuronico): viene smaltito con le urine; l’epitelio di transizione subisce idrolisi grazie alle glicuronicasi che stacca l’acido e rilascia nelle urine solo il composto cancerogeno
Quali sono le caratteristiche dei composti alchilanti?
causano alchilazione delle macromolecole: vengono legati a gruppi alchilici. Una molecola che viene alchilata è il DNA, che può avvenire su uno o due filamenti e ne causa la rottura e la formazione di legami crociati, delezione, sostituzione di basi e mutazioni puntiformi
Quali sono le caratteristiche delle N-nitrosammine?
hanno un gruppo nitroso legato a un gruppo amminico: si forma quando i nitriti reagiscono con delle ammine. Si formano quando i nitrati (conservanti negli alimenti) sono convertiti in nitriti, che trovano le condizioni per interagire con le ammine e generare nitrosammine solo nello stomaco. Le nitrosammine sono cancerogene e causano carcinoma gastrico e si possono formare anche spontaneamente quando i cibi sono cotti in condizioni particolari
Quali sono le caratteristiche delle aflatossine?
tossine prodotte da funghi che contaminano i cereali, producono micotossine (le aflatossine), cancerogeni indiretti che diventano diretti per effetto del metabolismo epatico; viene trasformata in un composto elettrofilo (aflatossina B1) che dà cancro al fegato. Esiste predisposizione genetica, di solito il glutatione S transferasi lo detossifica
Quali sono le caratteristiche dei ROS?
danno stress ossidativo alle molecole (contrastati da antiossidanti come vitamine). la sovralimentazione dà sovraccarico funzionale del mitocondrio: più i mitocondri lavorano e più fanno ROS. Interagiscono col DNA, specie guanina, e causano mutazioni e rottura dei filamenti
Ogni volta che si crea un nuovo prodotto chimico lo si testa su animali, cellule di mammifero in coltura o microrganismi. Quali sono le carattristiche dei test su animali?
si usano animali dello stesso ceppo per non introdurre varianti genetiche, con stessa età, sesso e razza, divisi in: nessun trattamento, dosi basse, medio e alte, poi si fanno test autoptici, biopsie, analisi del cariotipo, prelievo midollo osseo. Contro: costosi, dosi troppo alte e ravvicinate
Ogni volta che si crea un nuovo prodotto chimico lo si testa su animali, cellule di mammifero in coltura o microrganismi. Quali sono le carattristiche dei test su cellule di mammifero in coltura?
prove in vitro a breve termiche e economiche, valuti come si comportano le cellule (es se perdono inibizione da contatto, aberrazioni cromosomiche, mutazioni di oncogeni e oncosoppressori)
Ogni volta che si crea un nuovo prodotto chimico lo si testa su animali, cellule di mammifero in coltura o microrganismi. Quali sono le carattristiche dei test su microrganismi?
si usa specie il test di Ames che individua i composti mutageni: usi un ceppo di salmonella mutato affinché non produca istidina (crescono solo in terreni con istidina): se il composto è mutageno il ceppo cresce anche senza (reversione della mutazione). Si valuta solo per cancerogeni diretti (a meno che uso test di Ames modificato che tratta salmonella con fegato di ratto con enzimi epatici che trasformano cancerogeni indiretti in diretti)
Quali sono i cancerogeni da agenti fisici?
radiazioni UVA e UVB: sono poco penetranti e la loro attività mutagena cancerogena si limita a livello cutaneo. Il tipo di radiazione è legata alla formazione nel DNA di dimeri di pirimidine: le UV catalizzano legami tra 2 citosine, 2 timine o citosina e timina sullo stesso filamento di DNA: questo dimero è letto come singola base timina e l’effetto finale è la mutazione puntiforme che può dare un frame shift
Da cosa dipende il rischio oncogeno per i tumori della cute prodotti dalle UV?
dall’intensità della radiazione e dalla quantità delle melanina prodotta dalla pelle (fattore protettivo)
