Parte 4 Flashcards
1
Q
Che cos’è un tumore?
A
è una massa di cellule proliferanti che non rispondono più ai segnali di controllo della crescita cellulare e sfuggono alle regole di entrata/uscita del ciclo cellulare
2
Q
Come si formano i tumori?
A
In un tessuto una cellula subisce danno genetico e alterazione irreversibile (mutazione) che colpisce geni che codificano per fattori di crescita, recettori di crescita o per proteine coinvolte nella trasduzione del segnale, o proteine che regolano la trascrizione del DNA
3
Q
Quali sono le caratteristiche dei tumori benigni?
A
crescono piano, le cellule non sono molto atipiche e somigliano al tessuto di origine, sono quasi iperplasie, il rapporto nucleo/citoplasma è normale e sono uniformi, spesso sono ghiandole con capsula fibrosa che li separa, danneggia i tessuti per compressione, l’asportazione raramente dà recidive, non invade mai i linfatici e non dà metastasi, solo gli adenomi (ghiandole) possono dare sintomi sistemici
4
Q
Quali sono le caratteristiche dei tumori maligni?
A
Crescono in fretta, cellule poco differenziate (una cellula o prolifera o si differenzia), rapporto nucleo/citoplasma alto, sono polimorfe come nella displasia, crescita invasiva, si infiltra nei tessuti e si sostituisce ai sani, asportazione può dare recidiva, invade spesso i linfatici, dà metastasi, quasi sempre dà manifestazioni sistemiche
5
Q
Da cosa dipende la nomenclatura del tumore?
A
Dal suo tessuto di origine: si dividono quelli che drivano dagli epiteli e quelli che vengono dai tessuti mesenchimali
6
Q
Come si chiamano i tumori che derivano dagli epiteli di rivestimento?
A
-benigni: peduncolati (peduncolo fibroso, polipo se unico peduncolo, papilloma se è ramificato) o sessile (non ha un peduncolo ma una protuberanza, come verruche e condilomi (in mucose)
- maligni: carcinomi o epiteliomi, se è dello strato basale si chiama carcinoma basocellulare, se dello strato spinoso si chiama spinocellulare
7
Q
Qual è la nomenclatura dei tumori degli epiteli ghiandolari?
A
- benigni: adenomi
- maligni: adenocarcinomi (o carcinomi se scarsamente differenziati)
8
Q
Qual è la nomenclatura dei tumori del tessuto mesenchimale?
A
- benigni: suffisso -oma (es fibroma)
- maligni: suffisso -sarcoma (es osteosarcoma)
9
Q
Nomenclature tumorali speciali: come si chiama il tumore dei melanociti?
A
- benigni: nevi (il nevocellulare è intraepiteliale, il giunzionale è tra epitelio e connettivo). il nevo displastico è considerato precanceroso
- maligno: melanoma
10
Q
Nomenclature tumori speciali: come si chiamano i tumori del sistema nervoso?
A
- benigni: se vengono dalla glia sono gliomi, se dai neuroni sono gangliocitomi
- maligni: se dalla glia sono glioblastoma, se dai neuroni sono neuroblastoma
11
Q
Nomenclature tumori speciali: come si chiamano i tumori ematopoietici?
A
- Leucemie (acute, croniche, mieloidi, linfoidi, è la cellula staminale ematopoietica che va in tumore)
- linfomi: tumore maligno dei linfociti maturi (Hodgkin e non Hodgkin, tessuti linfoidi secondari)
- plasmocitomi o mieloma multiplo: dalla trasformazione di una plasmacellula (B cell), hanno picchi monoclonali delle immunoglobuline e iperproduzione di un tipo di anticorpo
12
Q
Quali sono i modi per fare una prognosi di una malattia neoplastica maligna?
A
gradazione e stadiazione
13
Q
Come funziona la gradazione di un tumore?
A
è una valutazione microscopica su biopsia: 4 gradi man mano che aumenta la malignità
14
Q
Quali sono i gradi di un tumore?
A
- grado 1: cellule differenziate, poco maligni e a crescita lenta
- grado 2: cellule con media differenziazione, basso grado
- grado 3: cellule poco differenziate, a rapida crescita
- grado 4: alto grado, non si capisce da che tessuto vengono (anaplastici)
15
Q
Come si fa la stadiazione di un tumore?
A
Con analisi clinica a strumentale (TAC, PET, rizonanza)
16
Q
Su cosa si basa la stadiazione di un tumore?
A
Sul sistema TNM (dimensione, linfonodi, metastasi). M1 ha metastasi a un organo, M2 a due organi
17
Q
Che tipo di TNM ha lo stadio 1 di un tumore?
A
-T1 (meno di 3cm)
-T1 N1 (meno di 3 cm ma linfonodi regionali)
- T2 (più di 3 cm)
18
Q
Che tipo di TNM ha lo stadio 2 di un tumore?
A
-T2 N1: più di 3 cm, linfonodi regionali
- T3 N2: più di 3 cm, invasione linfonodi juxtaregionali
19
Q
Che tipo di TNM ha lo stadio 3 di un tumore?
A
-T1/2/3 N1/2: qualsiasi dimensione che infiltra i tessuti circostanti e coinvolge i linfonodi
20
Q
Che tipo di TNM ha lo stadio 4 di un tumore?
A
T4 N3 M1: coinvolge i linfonodi, ha metastasi
21
Q
Cosa si osserva in un tumore coltivato in vitro (in una piastra)?
A
- è immortale e continua a replicare
- perde la dipendenza all’ancoraggio della crescita: non deve aderire a un substrato liquido ma sta bene anche nei liquidi o semi solidi
- perde inibizione da contatto: crea foci neoplastici (più strati)
- diminuisce la necessutà di fattori di crescita nel terreno: se li producono da soli
22
Q
Da cosa dipende la velocità di crescita di un tumore (in vivo)?
A
- frazione di crescita
- grado di differenziazione cellulare (le più differenziate crescono più lentamente)
- mortalità per apoptosi (crescita bilanciata da morte)
- apporto nutritizio indotto dal tumore stesso
23
Q
Che cosa si intende quando si dice che la velocità di crescita di un tumore in vivo dipende dalla frazione di crescita?
A
è la proporzione ci cellule in ciclo cellulare vs differenziate (G0)
24
Q
Quanto dura il ciclo cellulare delle cellule tumorali?
A
Uguale a quello delle cellule normali: 24h, ma cambia la durata della fase G1 o G2 a seconda del tipo cellulare.
25
Da cosa è regolata la progressione nel ciclo cellulare?
Da punti di restrizione R, momenti in cui la cellula si ferma se ha subito mutazione: in quel caso va in G0, e cerca di riparare il danno. La cellula tumorale però passa R e si duplica! Alcune, meno maligne, escono dalla G0 per differenziarsi
26
Come mai alcuni tumori hanno un tempo di crescita lento?
è perché le cellule sono bloccate in G0 e quindi differenziate: il ritmo di crescita dipende dal numero di cellule che si moltiplicano contemporaneamente (frazione di crescita)
27
In che modo il tumore si fornisce da solo di apporto nutritizio?
All'inizio è avascolare e si nutre per diffusione da un vaso del tessuto ospite, ma poi cresce creando noduli, con necrosi al centro per mancanza di nutrienti (max 1mm). Allora produce fattori di crescita angiogenetici (VEGF) indotti dall'ipossia: le endoteliali dei vasi del tessuto ospite formano neovasi che vascolarizzano il tumore
28
Che cos'è la curva Gompertziana?
è la curva che descrive la crescita del tumore: all'inizio è lenta perché avascolare, poi da un milione di cellule inizia crescita vascolare (1 miliardo: limite di diagnosticabilità, ma prima è già vascolato!).
29
perché il tumore è eterogeneo nella sua composizione cellulare?
perché è fatto di cellule con diverse mutazioni, alcune incompatibili con la vita, altre vantaggiose: questo fenomeno si chiama progressione neoplastica.
30
Cosa sono le TSC?
Le cellule staminali tumorali: presenti in piccole percentuali in tutti i tumori maligni, probabilmente da mutazioni di cellule staminali adulte, fanno divisione simmetrica e asimmetrica, resistono a chemio perché estrudono i farmaci con pompe (forse cause di recidive)
31
Quali sono i meccanismi di invasività neoplastica?
- diminuzione di adesività omotipica (non stanno legate a cellule simili perché hanno membrane con aumento di negativizzazione, che crea repulsione tra cellule, e diminuzione E caderine, che aiutano le giunzioni)
- aumento adesività eterotipica: aumentano le integrine di membrana
- produzione di proteasi (es collagenasi, che degrada il collagene della membrana basale, creando varco nel tessuto)
- aumento motilità cellulare: producono fattori di motilità in modo autocrino
32
Che cos'è una metastasi?
un autotrapianto spontaneo di cellule neoplastiche: è conseguenza di accumulo di mutazioni (progressione neoplastica)
33
Quali sono le vie di disseminazione più importanti di un tumore?
- transcelomatica (per quelli con accesso a membrane sierose come pleura e peritoneo: usa il liquido nelle membrane)
- linfatica
- ematica (sedi principali: ossa, fegato, polmoni, brainu)
34
Quali sono le sedi di metastasi più frequenti in base al tipo di tumore?
- carcinoma renale va in polmoni e ossa
- prostata va in scheletro
- mammario va in ossa, encefalo, fegato e polmoni
- melanoma va in fegato e encefalo
- colon va in fegato
35
Organo-specificità delle metastasi è spiegata dalla teoria emodinamica e dalla teoria di Paget. Cosa dire la teoria emodinamica?
che un tumore dà metastasi nel primo organo filtro della sua rete vasale, es quello del colon va nella circolazione portale, che va al fegato; la seconda sede è il polmone perché il sangue refluo del fegato va al cuore con la circolazione sistemica e da lì al polmone. alcuni tessuti (muscoli, cuore) non sono mai sedi di metastasi, forse perché si contraggono, impedendo attaccamento tumorale (stress meccanico)
36
Organo-specificità delle metastasi è spiegata dalla teoria emodinamica e dalla teoria di Paget. Cosa dire la teoria di Paget?
Il carcinoma cutaneo dà metastasi al fagato: inspiegabile con teoria emodinamica. Paget allora dice che le cellule metastatiche devono trovare un terreno adatto per crescere, non basta semplicemente che arrivino, es il melanoma cutaneo può crescere anche sul fegato
37
Che cos'è la cascata metastatica?
eventi che spiegano il meccanismo di crescita metastatica
38
Quali sono gli step della cascata metastatica?
- il tumore fa neoangiogenesi
- digerisce la membrana basale (che lo separa dal tessuto vicino) e migra in matrice: la cellula tumorale deve saper esprimere molecole di adesione per legarsi alla membrana basale, produrre collagenasi e migrare fino alla membrana basale del vaso più vicino
- intravasazione, entra nel sangue
- embolizzazione (le neoplastiche aggregano tra loro) e trasporto nel sangue, legato anche a fibrina e piastrine. Si ferma quando arriva a un capillare stretto (blocco meccanico)
- extravasazione nel nuovo tessuto, tramite giunzioni endoteliali, e innescano infiammazione, spesso proprio loro, perché aumenta la permeabilità vasale
- attecchimento nel parenchima ectopico: prolifera, fa neoangiogenesi, secerne proteasi e inibitori delle antiproteasi.
39
Cosa succede alle cellule metastatiche durante il processo di embolizzazione e trasporto nel torrente circolatorio?
le metastatiche si aggregano tra loro formando emboli che contengono piastrine e a volte dei leucociti: l'embolo serve a proteggerle dai traumi meccanici emodinamici quando finiscono in grossi vasi e inoltre dà un mascheramento antigenico perché circondato da piastrine riconosciute come self. Si attiva poi un processo fibrinolitico con attivazione di fattori come il plasminogeno, che si attiva a plasmina
40
Cosa succede alle cellule metastatiche durante il processo di arresto nel distretto capillare distante ed extravasazione?
nel nuovo tessuto innescano un processo infiammatorio perché si rompono le giunzioni endoteliali: le cellule tumorali lo innescano, aumentando la permeabilità vasale, per poi digerire le componenti della membrana basale e migrare
41
Cosa succede alle cellule metastatiche durante il processo di migrazione e attecchimento del parenchima ectopico?
la cellula tumorale deve trovare nel nuovo tessuto un ambiente adatto alla crescita, proliferazione e angiogenesi: secernono proteasi nel nuovo tessuto e inibitori delle anti proteasi, molecole di adesione che permettono di crescere
42
il processo metastatico è efficiente?
no, ogni giorno si stacca un milione/un miliardo di cellule, ma meno dell'1% sopravvive in circolo e meno dell'0.01% delle sopravvissute dà metastasi nei tessuti
43
Che cos'è la cachessia neoplastica?
sono gli effetti sistemici dei tumori maligni, con decadimento, perdita di peso, anoressia, astenia
44
cosa è dovuta la cachessia neoplastica?
alle citochine pro-infiammatorie rilasciate dalle cellule neoplastiche: danno anoressia e alterazioni all'ipotalamo, nei centri dell'appetito
45
A cosa è dovuta la perdita di peso nella cachessia?
le cellule neoplastiche vanno incontro a riprogrammazione metabolica e preferiscono fare glicolisi con produzione di lattato e non respirazione, anche in presenza di ossigeno. Per alimentare la glicolisi c'è bisogno di glucosio: attiva la gluconeogenesi epatica partendo dai grassi (aumenta la lipolisi) e dalle proteine
46
Cosa sono le sindromi paraneoplastiche?
insieme di manifestazioni che colpiscono più organi, anche distanti dal tumore, dovute a secrezioni di molecole da parte delle cellule tumorali
47
Quali sono le molecole secrete dal tumore per dare sindromi paraneoplastiche?
molecole che derivano dal risultato della riprogrammazione dell'espressione genica dopo la trasformazione neoplastica (per esempio alcuni tumori producono ormoni anche se non sono ghiandolari)
48
In cosa si dividono le sindromi paraneoplastiche?
In endocrine (dovute a secrezione di ormoni) e non endocrine (gli antigeni tumorali assomigliano ad antigeni dei tessuti sani e il sistema immunitario riconosce il tessuto sano come cellula tumorale, attaccandola-- praticamente come una autoimmune)
49
A che cosa è dovuta l'immunosorveglianza?
al fatto che il tumore esprime antigeni abnormi che attivano la risposta innata e specifica
50
In che modo l'infiammazione e l'immunità innata possono in realtà peggiorare la situazione neoplastica? e in che modo invece lo migliorano?
l'infiammazione può far crescere il tumore a causa di citochine e chemochine con attività mitogenica (stimolano la crescita). Aspirina, cardioaspirina e altri FANS hanno un effetto protettivo nei confronti di alcuni tumori, es nel colon.retto. Nel microambiente tumorale ci sono TAM (macrofagi infiltranti), richiamati da chemochine tumorali, con effetto spesso di stimolazione proliferativa. Invece le cellule NK e dendritiche che non promuovono l'effetto infiammatorio e hanno effetto benefico. Se il tumore ha antigeni diversi dal self, la risposta cellulo mediata è efficace, grazie ai TIL (cellule T citotossiche infiltranti del tumore).
51
In che modo l'immunità specifica tiene sotto controllo il tumore?
Ha un effetto se il tumore esprime neo antigeni tumorali riconosciuti (è immunogeno). spesso i neoantigeni sono poco immunogenici e gli anticorpi hanno poco effetto. TIL= linfociti T infiltrati nel tumore, usati nell'immunoterapia: il tumore asportato se ha TIL, vengono fatti crescere in coltura e rimessi nel paziente
52
Quali geni devono essere colpiti affinché si verifichi una trasformazione neoplastica?
oncogeni e oncosoppressori
53
Cosa sono gli oncogeni?
Geni che, se mutati, portano al guadagno di una funzione. Si comportano come geni dominanti: se la mutazione colpisce un allele la cellula è trasfromata
54
Quali tipi di oncogeni esistono?
- oncogeni virali (nel genoma di virus oncogeni, che se infettano una cellula la trasformano)
- oncogeni cellulari (presenti in cellule tumorali, simili ai virali)
- protoncogeni (controparte non mutata o non attivata degli oncogeni cellulari presenti nelle cellule normali dei mammiferi: se mutati diventano oncogeni)
55
In che modo si sono sviluppati gli oncogeni virali?
per un processo di trasfuzione virale: un virus a RNA NON oncogeno ha infettato una cellula eucariote ancestrale, e il suo genoma virale si è messo a ridosso dei geni protoncogeni. Durante la replicazione, nella trascrizione del genoma virale è stato scritto anche il protoncogeno eucariote, che si è integrato quindi col genoma virale e ha trasformato il virus in oncogeno. Gli oncogeni virali quindi derivano dai nostri proto-oncogeni!
56
Come si verifica la maggior parte della trasfromazione neoplastica?
Dall'alterazione di protoncogeni non mutati che diventano oncogeni cellulari, responsabili della trasformazione neoplastica anche senza virus
57
Qual è la nomenclatura degli oncogeni virali e cellulari?
- virali: metti la V davanti (V-onc) es V-erbA (oncogene nel virus dell'eritroblastosi aviaria)
- cellulare metti C (C-onc): es C-RAS, C-N-myc, C-Neu/Her2
58
Di solito, per cosa sono più noti gli oncogeni?
Per la proteina che producono, indicate con p e peso molecolare (es p53)
59
Quali sono i meccanismi di attivazione da proto-oncogene a oncogene?
- alterazioni quantitative
- alterazioni qualitative
60
Quali sono le alterazioni quantitative che fanno passare un gene da protoncogene a oncogene?
- amplificazione genica: si copiano più volte lo stesso gene e quindi si avrà produzione di tantissima proteina espressa da quel gene
- alterazione della trascrizione del gene: il gene è in copia singola ma è trascritto molto tramite meccanismi di traslocazione o inversione (il cromosoma si rompe in due punti e il frammento viene risaldato con inversione)
61
Quali sono le alterazioni qualitative che portano da protoncogeno a oncogene?
Il prodotto genico è quantitativamente normale, ma la struttura è alterata, o per mutazioni puntiformi (sono sempre attivanti, c'è un'amplificazione e un guadagno di funzione) o traslocazioni cromosomiche (es nella leucemia mieloide c'è traslocazione 9-22, il cromosoma philadelphia (22) è marcatore specifico per leucemia. La porzione terminale del cromosoma 9 (dove c'è l'oncogene) è traslocata sul 22 e viceversa, il gene V-ALB è fuso con un gene BCR: la proteina che ne risulta è molto più attiva
62
Per cosa codificano gli oncogeni?
- Per fattori di crescita (stimolano la proliferazione della cellula)
- per recettori (per esempio recettori per fattori di crescita, proteine transmembrana, attivi anche senza ligando, come recettore RET, che dà carcinoma alla tiroide; oppure ERB che è recettore per EGF, ma se arriva un virus con V-ERB il recettore si comporta come se EGF fosse sempre legato)
- per proteine che trasducono il segnale
- fattori di trascrizione a livello del nucleo
- proteine che si legano al dna per trascriverlo
- proteine preposte all'avanzamento del ciclo cellulare (fanno sì che la cellula continui a stare in ciclo)
- proteine che impediscono l'apoptosi
63
Cosa si intende quando si dice che gli oncogeni si codificano per fattori di crescita?
sono polipeptidi che normalmente agiscono su cellule che hanno il recettore per loro, stimolando la proliferazione, motilità e sopravvivenzacellulare, ma nelle cellule trasformate sono secrete in eccesso e agiscono in modo autocrino
64
Cosa si intende quando si dice che gli oncogeni si codificano per recettori?
si intende recettori per fattori di crescita: hanno diversi domini, tra cui l'intracellulare, responsabile della trasfuzione del segnale; ma nella cell trasformata i recettori sono mutati e sono attivi anche senza ligando!
65
Qual è un esempio di recettore mutato negli oncogeni?
i recettori tirosinchinasici: il dominio intracellulare fosforila le molecole e attacca il gruppo fosfato alle tirosine. Quando arriva il ligando e si lega al recettore, dimerizza il recettore, e si attiva la tirosinchinasi che fosforila le proteine della trasduzione del segale. Ma nei tumori, il RET (recettore per fattore di crescita) è attivato anche se il fattore non è legato al recettore. ALtro esempio è il recettore codificato dal gene C-ERB, recettore per le EGF: quando si legano attiva la fosforilazione della tirosina, ma se è infettata da un virus oncogeno, attiva sempre il recettore
66
Cosa si intende quando si dice che gli oncogeni si codificano per proteine che trasducono il segnale?
ci sono oncogeni che codificano per proteine che trasducono il segnale, cioè che passano un messaggio dall'esterno della cellula al nucleo
67
Quali sono le più importanti proteine oncogeniche che trasducono il segnale (legate a patologie umane)?
- RAS: serve a legare il GTP e idrolizzarlo a GDP. diventa oncogenico quando mutazioni puntiformi riducono l'attività GTPasica o facilitano il distacco del GDP con facilità di attivazione.
- SRC: proteina citoplasmatica, è tirosinchinasi e fosforila proteine nei residui di tirosina. ha due domini regolatori e di solito è inattivo perché ripiegato su se stesso e i domini sono inattivi. QUando arriva il segnale SRC si lega a proteine a valle del recettore e la proteina si apre e il dominio chinasico si attiva, fosforilando proteina a valle. se mutato, è sempre attivo
68
Cosa si intende quando si dice che gli oncogeni si codificano per fattori di trascrizione a livello del nucleo?
sono proteine che si legano al DNA a livello di regioni regolatorie, attivando la trascrizione dei geni
69
Quale fattore di trascrizione è considerato oncogeno?
Myc: diventa oncogenico quando c'è l'amplificazione genica: avere tanto myc vuol dire trascriver emolti geni che inibiscono l'apoptosi o fanno restare la cellula in circolo. Diventa oncogeno anche per traslocazione cromosomica
70
Cosa sono gli oncosoppressori?
geni che se mutati perdono la loro funzione, portando a trasformazione neoplastica. Si comportano come geni recessivi: entrambi gli alleli devono mutare
71
In cosa si classificano gli oncosoppressori?
- gatekeeper: controllano il ciclo cellulare: se mutati c'è proliferazione
- caretaker: tutelano l'integrità del genoma: se inattivi in omozigosi predispongono a mutazioni di geni gatekeeper
72
Cosa succede se i geni caretaker sono mutati?
si ha instabilità genetica della cellula, che favorisce mutazioni a carico dei gatekeeper o degli oncogeni
73
Qual è la differenza principale tra oncogeni e gatekeeper?
Per gli oncogeni basta un solo allele mutato, ma per i gatekeeper devono esserci mutazioni su entrambi gli alleli
74
Come avviene l'inattivazione degli oncosoppressori?
- per perdita del gene (delezione genetica)
- mutazioni puntiformi che inattivano gli oncosoppressori
- ipermetilazione del DNA (silenziamento genico, modifica epigenetica)
- interazioni con prodotti virali: virus oncogeni inattivano gli oncosoppressori
75
Qual è un esempio di gatekeeper?
Rb1 (retinoblastoma): codifica per p110Rb, proteina nucleare che controlla il ciclo cellulare perché lega E2F, che trascrive i geni in fase S. Quando c'è Rb, lega E2F, che quindi NON attiva la trascrizione dei geni e blocca il ciclo cellulare. Ma se Rb è iperfosforilato, non lega E2F, che attiva la fase S e si ha ciclo cellulare (in condizioni fisiologiche è controllato). Se Rb è mutato, non lega E2F anche in assenza di iperfosforilazione, e quindi la cellula è sempre in circolo e si ha retinoblastoma (nelle forme familiari un genitore con un allele mutato lo passa al figlio, ok finché al figlio muta l'altro allele; nella forma sporadica ci sono due mutazioni somatiche che mutano i geni)
76
Qual è un esempio di caretaker?
TP53, codifica per la p53, proteina nucleare che agisce come fattore di trascrizione. è l'unico oncosoppressore che si comporta come dominante: basta un solo allele mutato per inattivare la funzione del tetramero. La p53 in caso di danno al genoma trascrive geni, specie uno che codifica per p21, che arresta le cellule in fase G1 e attiva la proteina GADD45, che ripara il danno, altrimenti attiva l'apoptosi. Con p53 mutata, non si ripara il DNA e non si va in apoptosi
