Parkinson, MS, epilepsia ja Alzheimer lääkkeet

Question 1

Parkinsonin tauti, sen oireet ja patofysiologia

Answer 1

Parkinsonin tauti on hitaasti etenevä liikehäiriösairaus, jonka tyypillisimmät oireet voidaan jakaa kolmeen ryhmään: 1) hypokinesia eli vähäliikkeisyys, jossa potilaan on vaikeata tai mahdotonta aloittaa liikkeitä ja liikkeet ovat hidastuneet, 2) poikkijuovaisten lihasten rigiditeetti eli jäykkyys (kankeus) ja 3) tremor eli vapina. Syyn perusteella voidaan erotella primaarinen (idiopaattinen) parkinsonismi eli Parkinsonin tauti, jonka syy on tuntematon, ja sekundaarinen eli muista syistä johtuva parkinsonismi, jonka tavallisimpia aiheuttajia ovat lääkkeet, myrkyt tai tulehdukset (postenkefaliittinen parkinsonismi) tai joka liittyy muihin aivosairauksiin.

Parkinsonin tautiin liittyy tyvitumakkeiden dopamiinin ja sitä syntetisoivien entsyymien puute. Tämä dopamiininpuutos johtuu substantia nigran pars compactassa sijaitsevien dopamiinineuronien solukeskusten tuhoutumisesta.

Parkinsonin taudin motoriset oireet ilmenevät vasta, kun striatumin (= nucleus caudatus + putamen) dopamiinipitoisuus on vähentynyt yli 70 % normaalista. Paitsi suoranainen dopamiinin puute, joka syntyy tyvitumakkeiden vaurioituessa, parkinsonismin oireita voi aiheuttaa myös muunlainen striatumin dopaminergisen aktiivisuuden heikkeneminen. Esimerkiksi haloperidoli ja muut psykoosilääkkeet salpaavat striatumin dopamiinireseptoreita ja aiheuttavat siten parkinsonismia.

(Dopamiini poistaa tahdonalaisten liikkeiden inhibiition). Tuhoutuvissa neuroneissa on usein Lewyn kappaleita (alpha-synnuclein) ennen tuhoutumista.

Inhiboivat vaikutukset D2-reseptorien kautta, eksitoivat D1.

Question 2

Miten dopamiinia syntetisoidaan hermopäätteessä?

Answer 2

Fenyylialaniini –(AAAH)–> Tyrosiini –(AAAH)–> L-DOPA –(AADC = aromatic aminoacid decarboxylase)–> dopamiini

Fenyylialaniini on saatava ravinnosta, mutta tyrosiinia elimistö voi tuottaa itse. Tyrosiinia löytyy lähes kaikista proteiineista/ruuista. Eli dopamiinia voi valmistaa fenyylialaniinista tai tyrosiinista. Nämä pitää muuttaa L-DOPA muotoon, joka voi läpäistä veri-aivoesteen. Hermopäätteessä

Dopamiinista voidaan edelleen tehdä dopamiini betahydroxylaasilla noradrenaliinia (ja edelleen adrenaliinia) tai COMT:lla 3-methoxytyramine

Toisin sanoen: Ravinnon L-tyrosiini otetaan soluun Na+ riippuvaisella symporterilla ja muutetaan L-dopaksi tyrosiinihydroksylaasilla ja edelleen dopamiiniksi sytoplasmassa DOPA-dekarboksylaasilla.

Question 3

Millä eri mekanismeilla lääkeaineilla voidaan lisätä dopamiinin määrää synapsiraossa?

Answer 3

Dopamiinireseptoriagonistit

MAO-B inhibiittorit

Dopamiiniksi metaboloitavat lääkkeet

Dopamiinin vapautuksen tehostaminen (amfetamiini)

Question 4

Mitä lääkeaineita käytetään ensisijaisesti Parkinsonin taudin hoitoon?

Answer 4

Parkinsonin taudin lääkehoidossa pyritään joko lisäämään striatumin dopaminergista aktiivisuutta tai vähentämään kolinergista aktiivisuutta. Levodopahoito on selvästi tehokkaampi kuin antikolinerginen parkinsonismilääkitys.

Dopamiini ei läpäise veri-aivoestettä, kuten eivät muutkaan monoamiinit. Sen sijaan dopamiinin esiaste L-dopa (lääkeaineena sitä nimitetään levodopaksi) pääsee veri-aivoesteen lävitse, minkä jälkeen siitä muodostuu dopadekarboksylaasin avulla dopamiinia.

Käytettävät lääkkeet:
-Levodopa+karbidopa+entakaponi combo

-Pysyvät MAO-B inhibiittorit
- Selegiliini, rasagiliini
- Selegiliini metaboloituu edelleen (met)amfetamiiniksi
- Vahvistavat levodopan vaikutuksia estämällä dopamiinin hajoamista.
- Pidentävät vaikutusta tilanvaihteluista kärsivillä potilailla.
- Myös taudin alkuvaiheessa levodopahoidon aloituksen myöhäistämiseen.
- Läpäisevät hyvin BBB
- Haittavaikutukset harvinaisia, mutta voivat vahvistaa levodopan haittavaikutuksia.
- Ei saa käyttää MAO-A ja MAO-B inhibiittoreita samaan aikaan, tyramiinia sisältävät safkat ei metaboloidu ja tulee paha hyperpyreksia/hypertonia.

-Dopamiiniagonistit
- Neuronit tuhoutuu tehokkaasti mutta striatumiin jää suhteellisen paljon dopamiinireseptoreita, joten myös agonisteistä on apua.
- Bromokriptiini ja kabergoliini aktivoivat D2-dopamiinireseptoreita.
- Bromokriptiinin vaikutus useita tunteja, kabergoliinin T½ 60-100h.
- Pramipeksoli ja ropiniroli D2/D3-agonisteja.
- Hitaasti vapauttavia muotoja, joita voidaan antaa 1krt/vrk.
- Apomorfiini erityistapauksissa vaikeaan Parkinsonin tautiin s.c. injektioina.
- Aktivoi D1/D2.
- Aiheuttaa usein pahoinvointia, jota voidaan estää domperidonilla.
- Teho levodopaa heikompi, mutta dyskinesioiden määrä usein pienempi.
- Ei myöskään vaikutusajan lyhenemistä “wearing-off”.
- Taudin alkuvaiheessa ja nuorilla.
- Haittavaikutukset johtuvat pääasiassa dopamiinireseptorien stimulaatiosta ja ovat saman tyyppisiä kuin levodopalla.
- Pahoinvointi, asentohypotensio
- Psyykkisiä haittoja unettomuus, sekavuus, kuulo-/näköharhat, joita agonisteilla on levodopaa enemmän.

• Antikolinergit PD hoidossa
• Biperideeni
• Normaalitilassa striatumissa vallitsee tasapaino välittäjäaineiden vaikutusten kesken. Dopamiininpuutos johtaa siihen, että kolinergisten neuronien suhteellinen aktiivisuus lisääntyy. Antikolinergit palauttavat nigrostriataalisen neurotransmissien tasapainoa inhiboimalla kolinergisia synapseja.
• Merkitys PD hoidossa vähäinen: huono teho ja spesifisyys.
• Haittavaikutukset:
• Perifeeristen muskariinireseptorien (PS-hermoston) salpauksen aiheuttamia oireita.
• Sentraaliset antikolinergiset yhdisteet heikentävät havaintokykyä ja hidastavat ajatuksenjuoksua.
• Vasta-aiheita ahdaskulmaglaukooma ja eturauhasen liikakasvu.

Question 5

Miksi levodopaan kombinoidaan aina muita lääkkeitä?

Answer 5

Levodopaa yksistään ilman dekarboksylaation estäjää ei ole enää saatavissa Parkinsonin taudin hoitoon. Perifeerisen dekarboksylaation estäjät benseratsidi ja karbidopa estävät dopadekarboksylaasin toimintaa ja siten levodopan muuttumista dopamiiniksi. Ne eivät kuitenkaan läpäise veri-aivoestettä, joten ne eivät estä levodopan metaboloitumista dopamiiniksi keskushermostossa.

Eli suuri osa haittavaikutuksista johtuu siitä, että levodopaa metaboloituu dopamiiniksi myös periferian dekarboksylaasilla, mitä voidaan estää karbidopalla ja benseratsidilla.

Kun levodopahoitoon yhdistetään perifeerisen dekarboksylaation estäjä, levodopan hyötyosuus ja puoliintumisaika suurenevat, suurempi osa levodopa-annoksesta kulkeutuu aivoihin ja levodopa-annos voidaan pienentää neljännekseen + GI/card. vasc. haittavaikutukset vähenevät

(FYI: Karbidopan annos on 1/4 tai 1/10 ja benseratsidin 1/4 levodopan annoksesta. Näinä annoksina perifeerisen dekarboksylaation estäjät eivät yksinään aiheuta mainittavia haittavaikutuksia.)

HUOM! CNS-haittavaikutuksia, kuten tahattomia liikkeitä ja psyykkisiä häiriötiloja esiintyy yhdistelmähoidon aikana enemmän kuin pelkällä levodopalla.

Osa levodopasta inaktivoituu katekoli-O-metyylitransferaasin (COMT) vaikutuksesta ‘inaktiiviseksi’ 3-O-metyylidopaksi. Tätä pyritään estämään COMT:n estäjillä (entakaponi, tolkaponi). Entakaponi vaikuttaa vain perifeerisesti, kun taas tolkaponi tunkeutuu veri-aivoesteen läpi estäen myös aivojen COMT-entsyymiä. Mutta Tolkaponi voi aiheuttaa maksa-arvojen nousua, ja sen käyttöön on liittynyt myös kuolemaan johtaneita maksavaurioita, minkä vuoksi sen käyttö on rajattu vain erityistapauksiin. Keskushermoston COMT:n esto saattaa hidastaa dopamiinin inaktivoitumista ja siten lisätä levodopan vaikutusta.

Aivojen monoamiinioksidaasi (MAO) on pääosin MAO-B-tyyppiä, jota rasagiliini ja selegiliini estävät. MAO-B:n estäjät pidentävät ja vahvistavat levodopan vaikutuksia estämällä levodopasta muodostuneen dopamiinin hajoamista.

Irreversiibeli MAO-B inhibiittori selegiliini
- Yksinään tai yhdessä levodopan kanssa.
Selegiliini metaboloituu metamfetamiiniksi.

Question 6

Mitä haittoja levodopahoidosta voi aiheutua ja millä mekanismilla ne syntyvät?

Answer 6

• pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus (->aloitus pienillä annoksilla aterian jälkeen, karbidopa)
• suorat- ja sympatomimeettiset sydänvaikutukset: post. hypotensio, takykardia, rytmihäiriöt (->karbidopa, beetasalpaajat)
• tahattomat liikkeet, sekavuus, tuskaisuus, unettomuus, hallusinaatiot, toksinen psykoosi
• taudin edetessä peak dose -dyskinesiat, tilanvaihtelut (”on- off”), vaikutuksen lyheneminen (”wearing-off”)

Varovaisuutta: sydäninfarkti-, rytmihäiriö-, psykoosihistoria

Interaktiot: dopamiinisalpaaja-antipsykootit estävät, epäselektiiviset MAO-I:t ja trisykliset antidepressantit vahvistavat vaikutuksia

Question 7

Miten dopamiiniagonistit eroavat levodopasta ja milloin niitä käytetään?

Answer 7

• Vaikutus samankaltainen, mutta teho heikompi. Dyskinesioiden (tahattomien liikkeiden) määrä pienempi, vaikutuksen kesto pidempi, mutta saattaa toisaalta aiheuttaa sedaatiota. DA-agonisteihin ei liity myöskään wearing off (huonontunut vaste), kuten levodopaan.

• DA-agonisteja käytetään usein hoidon alussa ja nuorilla.

Question 8

Mitä muita lääkeaineita käytetään Parkinsonin taudin hoidossa?

Answer 8

Ensisijaisesti levodopa+karbidopa+entakaponi combo

Pysyvät MAO-B inhibiittorit
- Selegiliini, rasagiliini

Dopamiiniagonistit
-Bromokriptiini ja kabergoliini aktivoivat D2-dopamiinireseptoreita.
- Pramipeksoli ja ropiniroli D2/D3-agonisteja.

Antikolinergit PD hoidossa
- Biperideeni
- Normaalitilassa striatumissa vallitsee tasapaino välittäjäaineiden vaikutusten kesken. Dopamiininpuutos johtaa siihen, että kolinergisten neuronien suhteellinen aktiivisuus lisääntyy (liika ACh lisää vapinaa). Antikolinergit palauttavat nigrostriataalisen neurotransmissien tasapainoa inhiboimalla kolinergisia synapseja.

Question 9

Mitä lääkeaineita käytetään ensisijaisesti MS-taudin hoidossa ja millä mekanismeilla ne vaikuttavat? Mitä haittoja saattaa ilmaantua?

Answer 9

MS-taudissa T-solut tuhoavat myeliiniä –> oireita uupumus-, liike-, tunto- ja näköhäiriöt.
• Lääkkeet immunomodulaattoreita, jotka vähentävät immuunisolujen aktiivisuutta tai pääsyä aivoihin.

Beetainterferoni 1a/1b, glatirameeri.
- Vähentää relapseja 20-30% ja hidastavat etenemistä noin 10%.
- Haittoja flunssaoireet, pistoskohdan reaktiot ja neutraloivat vasta-aineet.
- sitoutuvat tyypin 1 interferonireseptoriin, mikä johtaa immunomodulatorisiin, antiproliferatiivisiin ja antiviraali- siin vaikutuksiin, mutta MS-taudin etenemistä hidastavan ja pahenemisvaiheita estävän vaikutuksen mekanismia ei tunneta.

Dimetyylifumaraatti hydrolysoituu nopeasti monometyylifuma- raatiksi. Monometyylifumaraatti aktivoi transkriptiotekijä Nrf-2:sta riippuvaisten antioksidanttigeenien ilmentymistä. Se vähentää proin- flammatoristen sytokiinien vapautumista ja on anti-inflammatorinen. Vaikutusten tarkkaa mekanismia ei tunneta.

Glatirameeriasetaatti estää myeliinispesisfisten T-imusolujen lisääntymistä ja vähentää interfero- ni-γ:n tuotantoa. Glatirameeriasetaatin tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta.

Teriflunomidi on leflunomidin pitkäikäinen aktiivinen metaboliitti (ks. yllä). Se kuuluu MS-taudin ensisijaislääkkeisiin. Teriflunomidi vä- hentää aaltomaisesti etenevän MS-taudin pahenemisvaiheita ja hidastaa taudin etenemistä. Per os lääke, poistumisaika 8kk. Se on teratogeeninen, ja raskautta yritettäessä sen käyttö on lopetettava ja nopeutettuun eliminaatioon syytä ryhtyä.
- Immunomodulaattori, joka vaikuttaa pyrimidiininukleotidien synteesiin.
- Estää dihydroorotaattidehydrogenaasia DHODH.

Natalitsumabi (toisen linjan lääke) estää lymfosyyttien siirtymistä aivoihin. Ongelmana infektioriski (Riippuu JC-virusvasteesta). Natalitsumabi on monoklonaalinen IgG4-luokan α4-integriinin neutraloiva vasta-aine. Se estää leukosyyttien α4-integriinien sitoutu- mista reseptoreihinsa, endoteelin adheesiomolekyyleihin VCAM-1:een ja MAdCAM-1:een. Tällöin aktivoituneiden T-solujen siirtyminen endoteelin läpi kudokseen estyy.
- Iv-infuusio kerran kuussa.

Muitakin lääkkeitä on…

Question 10

Mitä lääkeaineita käytetään spastisuuden ja dystonian hoidossa ja millä mekanismeilla ne vaikuttavat? Mitä haittavaikutuksia saattaa ilmaantua?

Answer 10

sentraalisia lihasjumeihin, perifeerisiä anestesiaan

Spastisuus = lisääntynyt lihasjäykkyys

Dystonia = oireilee tahdosta riippumattomina liikkeinä ja virheasentoina.

• Spastisuudessa korkeampien hermokeskusten estävä vaikutus selkäytimen välineuroneihin on vähentynyt.
  - Baklofeeni GABA-B agonisti
  - Diatsepaami GABA-A agonisti
  - Titsanidiini alfa-2 agonisti, vähentää presynaptisten eksitoivien välittäjäaineiden vapautumista. Huom. interaktio antibiotin kanssa.
  - Botuliinitoksiini estää Ach vapautumista pilkkomalla SNAREja.

Question 11

Millä eri mekanismeilla epilepsialääkkeet vaikuttavat?

Answer 11

• Epilepsialääkkeiden pyrkimyksenä on estää epileptisen purkauksen, hypersynkronisaation ja kouristuksen leviäminen.
• Ensisijainen hoito okskarbatsepiini, karbamatsepiini tai levetirasetaami
• Tärkein patofysiologinen piirre ylikorostunut eksitaatio ja heikentynyt inhibitio. Tähän voidaan vaikuttaa:

1) Salpaamalla ionikanavia
a. Na+ kanavien (erityisesti depolarisoituneiden, joten vaikuttaa vain vähän normaaleihin impulsseihin) salpaus, jolloin refraktaariaika pitenee.
i. Karbamatsepiini ja okskarbatsepiini
ii. Lamotrigiini
iii. Fenytoiini (karbamatsepiini syrjäyttänyt)

b. Ca2+ kanavien salpaus, mikä heikentää välittäjäaineiden vapautumista. Voltage gated calcium channels VDCC.
i. Gabapentiini
ii. Pregabaliini

2) Tehostamalla GABAergistä inhibitiota
a. GABAa-reseptorin aktivaatio
i. Valproaatti tehostaa GABA:n muodostumista glutamaatista GAD:lla.
ii. Bentsot, barbituraatit ja topiramaatti GABA-R agonisteja.
- Bentsot desynkronoivat GABAa-reseptorin kautta välittyviä extrasynaptisia toonisia sähkönpurkauksia erityisesti talamuksen alueella.
b. GABA:n metabolian esto
i. Valproaatti ja vigabatriini estävät GABA:n transaminointia.
ii. Tiagabiini estää GABA:n takaisinottoa.
GABAreseptorit:
- GABA-A ionotrooppinen, nopea vaste jolla sedatiivisia vaikutuksia. Cl- konsentraatio solun sisällä nousee, jolloin solu hyperpolarisoituu.
- GABA-B metabotrooppinen, hidas vaste. K+ kanavia, joiden avaaminen hyperpolarisoi solun.

3) Estämällä glutamatergistä eksitaatiota
○ Uudempia epilepsialääkkeitä.
○ Salpaus estää kouristuksia ja suojelee neuroneita vaurioilta.
○ NMDA/AMPA/Kainaatti-reseptorien salpaajia topiramaatti ja erityisluvalla käytettävä felbamaatti.

Question 12

Okskarbatsepiinin ja lamotrigiinin vaikutusmekanismit ja tärkeimmät haitat.

Answer 12

Sekä okskarbatsepiini että lamotrigiini salpaavat Na+ kanavia. Lamotrigiini estää myös postsynaptisia suuren jännitteen säätelemiä Ca2+ kanavia ja stimuloitua glutamaatin vapautumista glutamatergisestä hermopäätteestä, mutta ei vaikuta glutamaatin nor- maaliin vapautumiseen perustilanteessa.

○ Postsynaptisella kalsiumilla tärkeä vaikutus esim. LTP:ssä: lisää AMPA-aktivaatiota ja kalvolla olevien reseptorien määrää. Toki myös suoraan vahvistaa depolarisaatiota.
○ Okskarbatsepiini ensisijaislääke paikallisalkuisissa kohtauksissa, lamotrigiini laajatehoinen epilepsialääke.

• Okskarbamatsepiinin haitat:
○ Samankaltaisia kuin karbamatsepiinilla, mutta heikompia:
○ Idiosynkraattiset allergiset ihottumat, ristiallergia karbamatsepiinin kanssa 1/3
○ Näköhäiriöitä, ataksiaa, kognitiivisen tason laskua, vapinaa
○ E-pillereiden teho saattaa alentua!
○ Hyponatremian riski vanhuksilla
○ Maksavaurioita
○ Teratogeeninen

• Lamotrigiinin haitat:
○ Ihottuma, joskus vakavia allergiatyyppisiä.
○ Huimaus/väsymys/ataksia/unettomuus
○ Vähemmän kognitiivisia haittoja
○ Saattaa nostaa kohtausfrekvenssiä.
○ Teratogeeninen

Question 13

Valproaatin, topiramaatin ja levetirasetaamin vaikutusmekanismit ja tärkeimmät haitat.

Answer 13

Valproaatti ja topiramaatti monipuoliset: Na+ kanavien esto ja GABAn tehostus, valproaatilla myös Ca2+ esto. Levetirasetaamin tärkein mekanismi vesikkeleihin sitoutuminen ja vapautumisen esto.

Valproaatti estää Na+ kanavia ja T-tyypin Ca2+ kanavia (low voltage activated). Koska talamuksessa erityisesti low-voltage Ca2+ -> käytetään erityisesti valproaattia poissaolokohtauksiin, koska poissaolokohtaukset liittyvät talamukseen.
Estää myös histonien deasetylaatiota, jonka vuoksi sitä voitaisiin kenties käyttää syöpälääkkeenä.
• Laajatehoinen epilepsialääke, ensisijainen yleistyneissä.
• Inhiboi maksan entsyymeitä!
• Haittoja vähemmän kuin karbamatsepiinillä:
○ Vapina, sedaatio, painonnousu
○ Metabolisia ja hormonaalisia vaikutuksia:
§ Polykystiset munasarjat
○ Harvinainen maksavaurio - trombosytopenia/pankreatiitti, jotka voivat olla letaaleja.
○ TERATOGEENINEN! Sikiön kehityshäiriöiden todennäköisyys 6-25% annoksesta riippuen.
- Topiramaatti estää Na+ kanavia, lisää GABAa-reseptoreiden toimintaa ja estää AMPA-tyypin glutamaattireseptoreita. Laajatehoinen vaihtoehtolääke, jota käytetään joskus myös monoterapiana. Lineaarinen kinetiikka, erittyy munuaisten kautta.
• Haitat:
○ RUNSAASTI CNS VAIKUTUKSIA: väsymystä, pahoinvointia, näkö-/puhehäiriöitä, psyykkisiä muutoksia
○ Voi vähentää e-pillereiden tehoa
○ Ruokahalu vähenee, paino laskee, akuutti glaukooma, munuaiskiviä
- Levetirasetaami sitoutuu synaptisten vesikkeleiden SV2A ja estää synaptista transmissiota. Yksi paikallisalkuisten05/09/2018 epi ensisijaislääkkeistä. Vähäinen maksametabolia =) eikä interaktioita tiedossa, munuaisten vajaatoiminnasta annosta tosin pienennettävä.
• Haittoja alkuvaiheessa uneliaisuus, huimaus, väsymys ja päänsärky. Yli 10% raportoitu rauhattomuutta ja tuskaisuutta.
• Kenties teratogeeninen?

Question 14

Gabapentinoidien vaikutusmekanismit ja haittavaikutukset.

Answer 14

Gabapentinoidit: pregabaliini, gabapentiini
§ Salpaavat Ca-kanavia ja tehostavat GABA:n vaikutuksia

Ei juurikaan interaktioita muiden lääkeaineiden kanssa

Käyttö: epilepsian lisälääkkeenä erilaisissa paikallisalkuisissa kohtauksissa, ja perifeerisen neuropaattisen kivun hoito

Question 15

Millä lääkeaineilla voidaan voimistaa GABA:ergistä vaikutusta?

Answer 15

Valproaatti, bentsot, vigabatriini, tiagabiini, barbituraatit, topiramaatti

Question 16

Muut keskeiset epilepsialääkkeet.

Answer 16

• Poissaolokohtauksien hoitoon talamuksen T-tyypin Ca2+ kanavia salpaava etosuksimidi:
  • Vähän interaktioita, mutta valproaatti hidastaa ja karbamatsepiini nopeuttaa eliminaatiota.
  • Alussa paljon sivuvaikutuksia (väsymys/euforia/psyykkiset muutokset) ja toleranssi kehittyy. Lievä entsyymi-induktio, joka aiheuttaa D-vitamiinin puutosta.
  Tsonisamidi paikallisalkuisten lisälääke, metabolia CYP3A4 kautta.

Question 17

Mihin muihin indikaatioihin ns. epilepsialääkeitä käytetään?

Answer 17

Lääkkeillä on sedatiivisia sekä ahdistusta ja kipua lievittäviä vaikutuksia, joten niitä käytetään neuropaattisiin kiputiloihin, ahdistukseen ja kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön.

Neuropaattinen kipu: = hermovaurioiden aikaansaamia kiputiloja (useita eri tyyppejä)
□ Hoidossa käytetään masennuslääkkeitä (amitriptyliini, venlafaksiini) ja epilepsialääkkeitä (gabapentiini, pregabaliini, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, lamotrigiini, topiramaatti)
□ Paikallisen neuropaattisen kivun hoidossa voidaan käyttää kapsaisiinivoidetta, joka stimuloi C-säikeitä ja vapauttaa substanssi P:tä kipuhermopäätteistä
□ Eräissä tilanteissa voidaan käyttää myös opioidilääkitystä

Ahdistuneisuushäiriön hoidossa:
• Bentsodiatsepiinijohdokset: diatsepaami, alpratsolaami, oksatsepaami, tematsepaami (myös käytössä status epilepticus)
• Lisäksi uudet antipsykootit ja SSRI-lääkkeet
• Muita: buspironi ja pregabaliini (epilepsialääkkeet)

Kaksisuuntainen mielialahäiriö hoito:
• Litium (tasaa mielialaa, vaikuttaa solunsisäisiin signaalinvälitysverkostoihin)
• Epilepsialääkkeistä valproaatti, karbamatsepiini ja lamotrigiini
• Uusista antipsykooteista ketiapiini, risperidoni, olantsapiini ja aripipratsoli

Question 18

Mitkä epilepsialääkkeet ovat lääkeaineyhteisvaikutuksien kannalta ongelmallisimpia?

Answer 18

• Karbamatsepiini voimakas CYP-induktori.
• Okskarbamatsepiini ja topiramaatti: e-pillerien tehon alentuminen
• Karbamatsepiini ja okskarbatsepiinia ei saa antaa MAO-estäjien eikä trisyklisten kanssa.
• Karbamatsepiini kiihdyttää ja valproaatti hidastaa lamotrigiinin metaboliaa
• Paljon muita!

Tarkemmin:
Sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) on tärkein aktiivin metaboliitin, karbamatsepiini-10,11‑epoksidin, muodostumista katalysoiva entsyymi. Karbamatsepiinin pitoisuudet plasmassa voivat suurentua CYP3A4‑inhibiittoreiden samanaikaisen käytön yhteydessä, jolloin haittavaikutukset voivat lisääntyä. CYP3A4:n induktoreiden ja karbamatsepiinin samanaikaisen käytön seurauksena karbamatsepiinin metaboloituminen voi nopeutua, minkä seurauksena karbamatsepiinin pitoisuudet plasmassa voivat pienentyä ja terapeuttinen teho heikentyä. CYP3A4:n induktorien käytön lopettaminen voi vastaavasti vähentää karbamatsepiinin metabolianopeutta ja johtaa plasman karbamatsepiinipitoisuuden suurenemiseen.

Karbamatsepiini on tehokas CYP3A4:n ja muiden I‑ ja II‑vaiheen entsyymijärjestelmien induktori maksassa ja voi sen vuoksi pienentää muiden pääasiassa CYP3A4:n vaikutuksesta metaboloituvien lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa indusoimalla niiden metaboliaa.

Question 19

Mitä lääkeaineita käytetään Alzheimerin taudin hoidossa – vaikutusmekanismit?

Answer 19

Suurimpana neurobiologisena aiheuttajana merkittävästi laskenut cortexin Ach-pitoisuus. Matalaan Ach-pitoisuuteen voidaan vaikuttaa asetyylikoliiniesteraasi (AChE) estäjillä.

Nykyään kliinisessä käytössä on kolme antikoliiniesteraasia: donepetsiili, galantamiini ja rivastigmiini. Ne kaikki lievittävät Alzheimerin tau- din kognitiivisia oireita, ja niiden käyttöaiheita ovat lievä ja keskivaikea Alzheimerin tauti.

Donepetsiilia annetaan kerran päivässä. Se aiheuttaa suhteellisen vähän perifeerisiä haittavaikutuksia, ja niinpä suurin osa potilaista voi käyttää sitä pitkäaikaisesti. Donepetsiilin käytössä tulee ottaa huomioon lääkemetabolian geneettiset polymorfiat ja lääkeinteraktiot, koska do- nepetsiili metaboloituu CYP2D6:n ja CYP3A4:n kautta.

Galantamiini on tertiaarinen kasvista eristetty alkaloidi, joka on spesifinen asetyylikoliiniesteraasin estäjä. Tämän lisäksi sillä on niko- tiinireseptoreita moduloiva vaikutus. Galantamiinin estovaikutus on ohimenevä. Kliinisissä kokeissa galantamiinin on osoitettu olevan teho- kas ja hyvin siedetty.

Rivastigmiinin vaikutusaika on suhteellisen pitkä, vaikka sen puo- liintumisaika plasmassa on lyhyt. Tämä johtuu siitä, että rivastigmiini on ns. pseudoirreversiibeli asetyylikoliiniesteraasin estäjä, joka estää ker- ta-annoksen jälkeen aivojen asetyylikoliiniesteraasia ainakin 10 tunnin ajan. On näyttöä, että rivastigmiini estää erityisesti asetyylikoliinieste- raasin G1-muotoa, joka on säilynyt Alzheimerin taudissa suhteellisen hyvin. Onko tällä seikalla mahdollisesti kliinistä merkitystä, vaatii vielä jatkotutkimuksia. Siedettävyydeltään rivastigmiini on samanarvoinen donepetsiilin kanssa. Rivastigmiini metaboloituu esteröitymällä, joten metaboliatasolla tapahtuvien lääkeinteraktioiden esiintyminen on epä- todennäköistä.

Antikoliiniesteraasien yleisiä haittavaikutuksia ovat pahoinvointi ja huimaus. Harvemmin esiintyy oksentelua tai ripulia.

Neljäs käytetty lääke salpaa NMDA-reseptoreita:
• Memantiini
• Tarkka mekanismi ei ole tiedossa. Liiallisen eksitaation aiheuttaman soluvaurion estäminen?

Memantiini on keskivaikean ja vaikean Alzheimerin taudin hoitoon tarkoitettu lääkeaine. Se eroaa vaikutusmekanismiltaan aikaisemmista Alzheimerin taudin lääkkeistä. Memantiini on glutamaatin NMDA-re- septorien salpaaja. Sillä on suhteellisen pieni affiniteetti NMDA-resep- toriin ja salpaus on kilpailematonta.

Memantiinin terapeuttisen vaikutuksen mekanismi Alzheimerin tau- dissa on epäselvä, varsinkin kun glutamaatti ja NMDA-reseptori ovat kes- keisiä oppimisen ja muistin neurobiologiassa; NMDA-välitteisen neuro- transmission heikentäminen huonontaa kognitiivisia toimintoja koe-eläimillä. NMDA-reseptorien liiallinen aktivaatio on kuitenkin samalla hermosoluja tuhoavaa (ks. luku 12), ja tämän estäminen voi selittää memantiinin kognitiivisia toimintoja kohentavan vaikutuksen Alzheimer-potilailla.

Memantiini on suhteellisen hyvin siedetty. Yleisimmät haittavaikutukset ovat huimaus ja väsymys. Myös kiihtyneisyyttä, hallusinaatioita tai sekavuutta voi esiintyä.

Memantiini voidaan myös yhdistää antikoliniiniesteraasin kanssa, jolloin saavutetaan tutkimusten perusteella jossain määrin parempi klii- ninen teho kuin pelkällä antikolinesteraasilla.

Question 20

Alzheimerin taudin lääkkeet: Kuinka suuri teho niillä on? Mitä haittoja ne saattavat aiheuttaa? Voidaanko niitä kombinoida?

Answer 20

• Lääkkeet eivät paranna tautia eivätkä hidasta sen etenemistä –> sairaus etenee hoidosta huolimatta.
• Lääkehoidon merkittävä teho 1-2 vuotta.
  • Keskimääräinen Alzheimerdiagnoosin saanut potilas elää 4-8v diagnoosin jälkeen. Preclinical Alzheimer’s noin 4v ennen diagnoosia - tauti kehittyy jo, mutta oireita ei vielä pysty tunnistamaan.
• AChE-estäjien sivuvaikutuksia pahoinvointi, oksentelu, ripuli, anoreksia ja huimaus.
• Memantiinin sivuvaikutukset vähäisiä.

Question 21

Synapsirakoon vapautuneen dopamiinin ottaa suurimmaksi osaksi ta- kaisin hermopäätteeseen aktiivinen kuljetusproteiini ____

Answer 21

dopamiinitransportteri (DAT)

Question 22

Mikä huume estää dopamiinitransportteria?

Answer 22

mm. kokaiini

Question 23

Mikä huume kulkeutuu hermopäätteeseen ja vapauttaa dopamiinia?

Answer 23

amfetamiini

Question 24

Aivoissa dopamiinia metaboloivat entsyymit ___ ja ___

Answer 24

MAO ja COMT eli monoamiinioksidaasi ja katekoli-O-metyylitransferaasi

Question 25

Mitkä asiat esimerkiksi voivat aiheuttaa Parkinsonismia, kun kyseessä ei ole Parkinsonin tauti kuitenkaan?

Answer 25

Esim. myrkytyksissä dopamiinineuronit voi tuhota neurotoksiini, kuten metyylifenyyli- tetrahydropyridiini:n (MPTP) reaktiivinen metaboliitti MPP+, joka aiheuttaa parkinso- nismia muistuttavan oireiston. MPTP:tä on esiintynyt synteesin sivutuotteena laittomia huumausaineita valmistettaessa. Myös psykoosilääkkeet aiheuttavat potilaille Parkinso- nin tautia muistuttavia oireita, mikä johtuu psykoosilääkeiden dopamiinireseptoreita salpaavista ominaisuuksista.

Question 26

T/ET
Dopamiinireseptorit ovat G-proteiinikytkentäisiä

Answer 26

T

Question 27

Minkä hermosolujen aktivoituminen voi lisätä parkinsonismia?

Answer 27

Striatumin kolinergisten hermosolujen:

Tyvitumakkeissa on paitsi dopaminerginen, myös kolinerginen hermotus. Kolinergiset neuronit säilyvät Parkinsonin taudissa paremmin kuin dopamiinineu- ronit. Parkinsonismin oireiden arvellaankin ainakin osittain syntyvän striatumin ko- linergisten hermosolujen suhteellisen aktiivisuuden lisääntyessä, kun dopaminerginen estovaikutus häviää. Suuret annokset kolinergisia aineita, esim. pilokarpiinia, aiheutta- vat koe-eläimissä parkinsonismia vastaavan tilan, ns. katalepsian. Koliiniesteraasin estäjä fysostigmiini saattaa pahentaa parkinsonismin oireita.

Question 28

Levodopa

Answer 28

Pyrittäessä suurentamaan aivojen dopamiinipitoisuutta käytetään nimenomaan dopan levo-muotoa, koska vain se dekarboksyloituu dopamiiniksi.

Levodopasta muodostuva dopamiini aktivoi kaikentyyppisiä do- pamiinireseptoreita (D1–D 5). Tyvitumakkeiden D1- ja D2-dopamii- nireseptorit ovat toiminnallisesti kytkeytyneet, niin että maksimaa- linen motorisen tilan parantuminen Parkinsonin taudissa tapahtuu näiden molempien reseptorien aktivoituessa samanaikaisesti.

Question 29

Dopamiiniagonistit

Answer 29

Vaikka parkinsonpotilaan aivoissa vähitellen taudin edetessä tuhoutuu yhä enemmän dopamiinineuroneita, striatumissa on jäljellä suhteellisen paljon dopamiinireseptoreita.

Dopamiiniagonistit ovat teholtaan levodopaa heikompia, mutta ne aiheuttavat vähemmän tahattomia liikkeitä ja niiden vaikutus kestää pitempään kuin levodopan.

ei wearing off-ilmiötä (vaikutusajan lyheneminen, kuten levodopalle tyypillistä)

taudin alkuvaiheesta lähtien voidaan käyttää joko pelkkää dopamiiniagonistia, erityisesti nuoremmilla potilailla, tai levodopan ja dopamiiniagonistin yhdistelmää

esim. Pramipeksoli ja ropiniroli, Bromokriptiini ja kabergoliini, (Apomorfiini)

Question 30

Antikolinergit Parkinsonissa

Answer 30

Parkinsonismipotilaiden striatumissa dopamiininpuutos johtaa kolinergisten hermosolujen suhteellisen aktiivisuuden lisääntymiseen. Antikolinergit auttavat potilaita palauttaessaan nigrostriataalisen neurotransmission tasapainoa. Nykyisin antikolinergien kliininen käyttö parkinsonissa vähäinen (vs. levodopa yms)

Question 31

Alzheimerin taudin patofysiologiset muutokset

Answer 31

Keskeinen aivomuutos on aivojen ohimolohkojen sisäosien hermosolukato, jota on erityisesti entorinaalisessa kuorikerroksessa ja hippokampukses- sa. Tyypillisiä patologisia muutoksia ovat solunulkoiset β-amyloidista koostuvat plakit ja solunsisäiset neurofibrillikimput, jotka sisältävät hyperfosforyloitunutta tau-proteiinia. β-amyloidiproteiinin aineenvaihdunnan häiriintymistä pidetään keskeisenä muutoksena.

Biokemiallisesti selvin muutos Alzheimerin taudissa on aivojen ase- tyylikoliinitoiminnan heikkeneminen. Tämä on havaittavissa etuaivo- jen pohjalta isoaivokuorelle ulottuvien hermosolujen tuhoutumisena erityisesti nucleus basaliksen alueella. Asetyylikoliinia syntetisoivan ent- syymin, koliiniasetyylitransferaasin, aktiivisuus on myös vähentynyt. Aivojen muidenkin välittäjäainejärjestelmien, kuten noradrenaliini-, serotoniini- ja dopamiinijärjestelmien, toiminta on heikentynyt Alzhei- merin taudissa.

Question 32

Millä muilla lääkeaineilla kuin donepetsiilia, galantamiinia, rivastigmiinia ja memantiinia voi olla suotuisia vaikutuksia Alzheimerin hoidossa?

Answer 32

mm. α-tokoferoli (E-vitamiini), selegiliini, statiinit, insuliiniherkistäjät ja amyloidin kertymiseen vaikuttavat aineet.

α-tokoferoli vähentää vapaiden radikaalien muodostumista, oksidatiivista stressiä ja lipidien peroksidaatiota. Sen on in vitro -kokeissa osoitettu suojaavan soluja β-amy- loidin haitallisilta vaikutuksilta.

Statiinien on epidemiologisissa tutkimuksissa todettu pienentävän dementian (sekä Alzheimerin taudin että vaskulaaristen dementioiden) ilmaantuvuutta.

Uusien insuliiniherkisteiden mahdollinen hyöty Alzheimerin taudin hoidossa on epäselvä, mutta se voi perustua esim. siihen, että β-amyloidi kilpailee insuliinin kans- sa insuliinia hajottavasta entsyymistä.

Amyloidin kertymiseen vaikuttavia hoitoja tutkitaan ja kehitetään vilkkaasti. Immu- nologiset hoidot (rokotehoito ja passiivinen immunisaatio vasta-aineilla) ovat kliinisissä kokeissa ja alustavia positiivisia tuloksia on raportoitu. Muita kehitteillä olevia amyloi- din kertymiseen vaikuttavia hoitoja ovat amyloidin esiasteproteiinin pilkkoutumiseen (ja sitä kautta β-peptidin vapautumisen) vaikuttavat β- ja γ-sekretaasi -entsyymien es- täjät.

Tau-proteiinin kertymistä ja sen liiallista fosforyloitumista (hyperfosforylaatiota) mahdollisesti estäviä lääkeaineita ovat mm. rokotteet, vasta-aineet, kinaasi-entsyymien estäjät sekä tau-proteiinin poistumista tai kasaantumista estävät lääkeaineet. Näistä on käynnissä kliinisiä lääkeainetutkimuksia, mutta niistä ei vielä ole raportoitu positiivisia tuloksia.

Epidemiologisten tutkimuksien mukaan estrogeeneista saattaa olla hyötyä Alzhei- merin taudin ehkäisyssä. On myös näyttöä siitä, että postmenopausaalinen hormoni- hoito on tehostanut antikoliiniesteraasien vaikutuksia Alzheimer-potilailla. Estrogee- nien hyödyllisyydestä on kuitenkin myös ristiriitaisia tuloksia, joten asia vaatii vielä runsaasti lisäselvityksiä.

Question 33

Antiepileptiset mekanismit

Answer 33

Aivoissa kouristuksen syntyyn ja leviämiseen johtaa joko estävän vaikutuksen väheneminen tai kiihottavan vaikutuksen lisääntyminen. Nisäkkäiden aivoissa tärkein estävä välittäjäaine on GABA ja tärkein kiihottava välittäjäaine glutamaatti. Ne vaikuttavat ligandisäätöisten reseptoriensa kautta. GABAergisia hermosoluja on runsaasti erityisesti kouristusten kannalta merkittävillä aivoalueilla, kuten neokorteksilla, hippokampuksessa ja mantelitumakkeessa (amygdala). Myös hermoso- lujen solukalvon jännitesäätöiset kalsium-, kalium- ja natriumkanavat vaikuttavat solujen ärtyvyyteen ja signaalinvälitykseen. Vaikuttamalla näihin järjestelmiin epilepsialääkeaineilla voidaan vaikuttaa kouristus- herkkyyteen ja siten kohtausten estoon

Epilepsia-lääkkeiden tärkeimmät vaikutukset kohdistuvat joko:
a) GABA-järjestelmään, jonka inhibitorinen vaikutus voimistuu

b) jännitteensäätelemien natriumkanavien es-
toon, jolloin epänormaali depolarisatio estyy

c) kalsiumkanavienestoon, jolloin välittäjäaineenvapautuminen hermopäätteestä
vähenee (suuren jännitteen kalsiumkanavat, joissa a2δ-alayksikkö) tai epänormaalin hermosolun sähköinen toiminta vaimenee tai synkronisoituu (T-tyypin kalsiumkanavat)

d) postsynaptisten
glutamaattireseptorien (AMPA-,kainaatti-, NMDA-reseptorit) estoon.

Question 34

Fenytoiini ja fosfenytoiini epilepsiassa + sen haittavaikutukset

Answer 34

Terapeuttisilla annoksilla fenytoiinin vaikutus välittyy natriumkanavien eston kautta. Isoilla annoksilla on myös GABAergis- tä aktiivisuutta lisäävä vaikutus. Fenytoiinin nopeita sähkönpurkauksia hillitsevä vaikutus ei rajoitu yksin aivoihin, vaan fenytoiinia on käytetty menestyksellisesti esim. sydämen rytmihäiriöiden hoitoon.

Fenytoiinin haittavaikutuksina alkaa esiintyä nystagmusta, kun plas- man fenytoiinipitoisuus ylittää arvon 20 mg/l, ataksiaa, kun pitoisuus on yli 30 mg/l, ja uneliaisuutta, kun pitoisuus suurenee tason 40 mg/l yläpuolelle. Vuosikymmeniä kestävä hyvinkin valvottu hoito voi hei- kentää älyllistä suorituskykyä sekä aiheuttaa luun aineenvaihdunnan muutoksia. Tyypillinen haittavaikutus on ikenien paksuntuminen, joka on histologisesti hyvänlaatuista hyperplasiaa. Sitä ilmenee 20 %:lla po- tilaista ja siihen vaikuttaa annoksen suuruus. Tuhkarokon kaltaista al- lergista ihottumaa esiintyy 2–5 %:lla potilaista ja liiallista karvankasvua huomattavasti useammin. Ruuansulatuselimistön oireina esiintyy ma- havaivoja ja oksentelua sekä maksa-arvojen nousua, joka saattaa harvoin johtaa allergiseen maksatulehdukseen. Megaloblastista anemiaa voi ke- hittyä muunkin epilepsialääkityksen aikana foolihappopitoisuuden pie- nentyessä, ja se korjautuu yleensä foolihappoa antamalla.