Parkinson Flashcards
Nomme le 1er et le 2e facteur de risque le plus important dans le développement du Parkinson.
- L’Age
- Sexe masculin
Quelle est la prevalence de la MP ?
(Age + sexe)
Tres peu avant 40 ans, augmente de maniere exponentielle vers 80 ans.
2x plus d’hommes que de femmes diagnostiquées
Nomme les 4 facteurs de risques principaux de MP
- Age
- Sexe masculin
- Variants genetiques
- Exposition aux facteurs environnementaux (pesticides, métaux lourds)
V/F
On doit ABSOLUMENT attendre l’apparition de sx moteurs pour diagnostiquer le Parkinson.
Vrai
Nomme les sx moteurs, non-moteurs et cognitifs/psychiatriques
Sx moteurs:
Lenteur des mvt
Rigidité
Instabilité posturale
Tremblements
Sx non-moteurs:
Troubles du sommeil
Constipation
Hypotension orthostatique
Perte de l’odorat
Problemes cognitifs / psychiatriques
Hallucinations
Anxiété
Dépression
Apathie
Troubles cognitifs légers
Démence
Nomme les trois traitements possibles
- Remplacement de la dopamine (Levodopa, effet secondaire : dév dyskinésies + compliq psychiatriques)
- La stimulation cérébrale profonde
- La transplantation cellulaire (thérapie expérimentale)
Signes avant coureurs de MP
- Problèmes de sommeil
- Diminution du sens de l’odorat
- Dépression
*Doit attendre sx MOTEURS pour DIAGNOSTIQUER
*avec ces signes, maladie DÉJÀ très AVANCÉE avec 60-70% des neurones dégénérés dans la substance noire
Quelles sont les deux formes de la MP?
- FORMES FAMILIALES; 10-15 % dû à une mutation dans un des gènes PARK
- FORMES IDIOPATHIQUES; 85-90% cause inconnue, présentation clinique très hétérogène
Pourquoi on dit que la présentation clinique de MP est très hétérogène?
Car hétérogène dans la présentation des sx, l’age de diagnostique, la progression de la maladie et la réponse à la médication
Nomme les gènes associés aux formes familiales de MP
- LRRK2
- GBA
-Parkin
-PINK-1
-DJ-1
-a-synucléine
Nomme les 2 signes neuropathologiques de MP
(les 2 signes cardinaux)
- Présence de corps de Lewy (aggrégation de la protéine a-synucléine)
- Dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta
Comment voit-on la perte de dopamine dans la MP?
On marque le site de liaison au transporteur de la dopamine et on remarque une diminution progressive de la dopamine
Nomme les facteurs pathophysiologiques (5) de la MP
- Stress oxydant (Prod de radicaux libres, neuromélanine)
- Dysfonction mitochondriale (inhibition du complexe 1 de la chaine respiratoire)
- Dégradation des protéines et organelles (Accumulation de protéines anormales)
- Inflammation
- Agrégation d’a-synucléine (oligomères, corps de Lewy)
Explique le processus d’accumulation de l’a-synucléine.
Au début, il y a un mauvais repliement de la protéine a-syn.
Ensuite, il y a une agrégation de ces prots en oligomères.
Finalement, il y a une formation de filaments.
Nomme ce qu’on pourrait observer comme effet dans les nDA avec l’accumulation graduelle d’a-syn
- Stress oxydant
- Prob de transport axonal
- Séquestration des prots
- Dysfonctions mitochondriales
- Dysfonctions synaptiques
- Inhibition du syst ubiquitin / protéasome
Explique la progression de l’a-synucléine dans la MP jusqu’au cerveau
- Accumulation graduelle de la forme anormalement repliée de la protéine dans les intestions (constipation)
- Remontée de la protéine par le nerf vague par transport rétrograde
- Entrée dans le cerveau et propagation graduelle jusqu’à la substance noire
À quel moment est-ce qu’on atteint la phase symptomatique et l’apparition de la démence?
(propagation de a-synucléine)
- atteinte de la substance noire = phase sx moteur
- atteinte du néocortex sec. + prim. = démence
Pourquoi dit-on que la propagation de la pathologie de MP ressemble à une maladie à prion?
Car mauvais repliement de a-syn dans une cell encourage le mauv repliement de ceux dans d’autres cell = progression de la maladie
V/F
La variable du vieillissement est toujours incluse dans les études pré-cliniques.
Faux - rarement incluse
**OR, cas précoces (45-50ans) ont souvent des phénotypes + progression différente des cas tardifs (70ans+)
Quelles sont les différences entre les patients agés vs jeunes?
- Progression des sx moteurs est plus rapide
- Répondent moins bien à la thérapie de remplacement dopaminergique (Levodopa)
- Plus d’instabilité posturale
- Plus de problèmes cognifits + démences
V/F
Le vieillissement normal induit une perte progressive des neurones gabaergiques d’env 7% / décennie, ce qui est plus rapide que les autres types de neurones
Faux
neurones DOPAMINERGIQUES de la substance noire
Nomme les preuves pour et contre l’hypothèse que la MP est une forme de vieillissement accéléré.
Évidences pour:
- 10% d’individus agés sans MP montrent des corps de Lewy au cerveau. Donc, accumulation d’a-syn pourrait être un processus normal de vieillissement et on développerait tous la MP si on vivait très lgt.
- Le vieillissement NORMAL induit une PERTE progressive de nDA, juste moins rapide que lors de MP. De plus, la distribution spatiale de la perte des neurones dopaminergiques dans la substance noire est similaire dans le vieillissement normal et la MP (donc serait juste + rapide pr gens avec MP)
- des MODÈLES de vieillissement ACCÉLÉRÉ présentent une perte de neurones DA ACCRUE
Évidences contre:
- Nous n’avons pas encore identifié de facteurs causant cette accélération
Explique comment se forme la neuromélanine dans le neurone dopaminergique + ses effets
Il y a une oxydation de Fe3+ de la dopamine, ce qui fait de la dopamine quinone qui devient ensuite la neuromélanine.
Quand on est jeune, on a peu de neuromélanine dans les neurones. Elle a un role de neuroprotection en diminuant le stress oxydatif.
En vieillissant, la neuromélanine s’accumule (neurodégénération). Il peut y avoir une sécrétion hors de la cell qui va activer les microglies (inflammation).
Nomme les deux raisons pourquoi le neurone dopaminergique est plus vulnérable au stress oxydatif.
- La dopamine intracell a un haut potentiel d’auto-oxydation
- Les nDA ont une vaste arborisation; ils ont donc plus de mitochondries dû à la haute demande énergétique.
Ainsi, avec l’age, il y a une aug des dysfonctions associées à une diminution de prod d’ATP et une aug des dommages oxydants.
V/F - Explique
L’augmentation des enzymes antioxydantes avec l’age augmente les ROS
Faux
En condition normale, les ROS produits servent à l’homéostasie de la cell. Avec le vieillissement, il y a une diminution des enzymes antioxydantes, et donc une augmentation des ROS.
Pourquoi les dysfonctions mitochondriales sont une cause majeure du vieillissement cellulaire?
Avec l’âge, elles accumulent des dysfonctions associées à une diminution de production d’ATP et une augmentation des dommages oxydants.
Stress oxydant : Des dérivés réactifs d’oxygène sont produits de la chaine respiratoire. La diminution des enzymes antioxydants fait qu’il y a une aug des ROS et donc de la peroxydation lipidique et de l’apoptose.
Panne bioénergétique: Une fct majeure des mitochondries neuronales est la production d’ATP par OXPHOS. Avec l’age, il y a des mutations dans l’ADNmt ou une défectuosité dans les complexes OXPHOS, ce qui peut diminuer la prod d’ATP. Sans ATP, le neurone peut pas faire ses fct de base comme la transmission synaptique.
Nomme des preuves du lien entre inflammation et MP
- Microbiote et marqueurs inflamm altérés dans les selles
- risque qd maladie autoimmune
- En img cerebrale, microglies activées
- Réponse des cell immunitaires altérée
- Réponse humorale altérée
- Moins de risques avec la prise d’anti-inflammatoire
Nomme les 5 effets de l’inflammation chronique sur la cellule.
L’inflammation chronique augm le stress oxydant
- Érosion des télomères
- Mitochondries endommagées
- Vieux transcriptome
- Cassures d’ADN
- Vieil épigénome
V/F
Le profil de SÉNESCENCE vu chez les microglies + astrocytes dans MP est associé à une RÉDUCTION de la sécrétion de CYTOKINES INFLAMMATOIRES
Faux
**AUGMENTATION de sécrétion de cytokines inflammatoires
Explique ce que signifie les termes ‘pluripotence’ et ‘induit’ dans le modèle des cellules souches pluripotentes induites (iPSCs).
Pluripotence: Potentiel de différenciation en plusieurs types cellulaires (ex peut devenir endoderme, mesoderme ou ectoderme)
Induit: État cellulaire forcé
Explique brièvement ce qu’est le modèle des cellules souches pluripotentes induites (iPSCs).
Explique brièvement ce qu’est le modèle de neurone induit (INs)
Nomme les avantages + désavantages de l’utilisation de neurones dérivés d’IPSCs
Avantages:
- Provient de patients
- Permet d’obtenir des systèmes multicellulaires inculant des organoides cérébraux
- Permet la correction génétique facilement
- Neurones embryonnaires pour l’étude des maladies du développement
Désavantages:
- Signature de l’âge principalement effacée
- Risque de biais clonal
- Fastidieux et requière beaucoup de ressources
Nomme les avantages + désavantages de l’utilisation de neurones dérivés d’IPSCs
Avantages:
- Provient des patients
- Maintien de la signature associée à l’âge
- Permet l’étude des formes idiopathiques des maladies
- Plusieurs sous-types neuronaux peuvent être générés
- Pas de biais clonal
- Moins fastidieux et nécessite moins de ressources
- Utile pour de grosses cohortes et des études longitudinales
Désavantages:
- Efficacité de conversion plus faible
- Haute variabilité entre les expériences de reprogrammation
- Mécanismes de conversion peu connus
Nomme les avantages + désavantages de l’utilisation de neurone primaire de souris
Avantage:
- Facile à obtenir
- Peut exhiber des phénotypes pathologiques associés aux maladies
Désavantages:
- Différences génétiques et neurodéveloppementales inter-espèces
- Courte durée de vie
- Les phénotyês pathologiques sont un reflet du modèle
- Modèles souvent non disponibles pour les maladies rares
V/F
On utilise des études iPS pour étudier majoritairement des formes monogéniques de la MP
Vrai
