Parkinson Flashcards
Parkinson é uma doença degenerativa crónica e progressiva do SNC caracterizada por uma perda massiva de neurónios _______ da ________ e por acumulação generalizada de ________ (formando _________)
- dopaminérgicos
- substância nigra
- α-sinucleína
- corpos de Lewy (ou neurites de Lewy)
A nível de epidemiologia, é a segunda doença neurodegenerativa mais comum do mundo, afetando ________ pessoas no mundo (____% da população mundial ou ______ de indivíduos com idade superior a 65 anos). Estima-se que em 2030, o número de pessoas afetadas passe para ____.
- 10 milhões
- 0,3
- 2 a 3
- 20 a 25 milhões (duplique)
DP familiar está geralmente associada a mutações nos genes:
- LRRK2 (mais comum), SNCA, VSP35 → autossómica dominante
* PINK1, DJ1, parkin (ubiquitina ligase; mais comum) → autossómica recessiva
Exemplos de comportamentos que aumentam o risco de DP?
- Exposição a pesticidas
- Traumas cranianos
- Uso de beta bloqueadores
- Água imprópria
Exemplos de comportamentos que diminuem o risco de DP?
- Tabaco
- Café
- Alcool
- AINES, bloqueadores de canais de Ca2+
Quais algumas das funções da α-sinucleína?
• Dinâmica no transporte de vesículas, tráfego intracelular e função mitocondrial
A cascata de α-sinucleína tenta explicar a morte dos neurónios dopaminérgicos. Explica.
Interplay de fatores genéticos (mutações que levam `sobreprodução da proteína, inibem a sua solubilidade, etc), de fatores ambientais/compartamentais (exposição a pesticidas, lesões) e mais envelhecimento (que leva a um decaimento da proteostase) → diminuição dos sistemas proteostáticos (ubiquitina-proteossoma; lisossoma-autofagia) → formação e acumulação de oligomeros de α-sinucleína → formação de fibrilas → morte neuronal
Como é que as fibrilas levam à morte dos neurónios?
Formação de fibrilas → compromete a atividade do RE de enovelar as proteínas → stress do RE → disfunção do RE → aumento da concentração de Ca2+ intracelular → disfunção mitocondrial → formação de ROS → maior disfunção dos sistemas proteostáticos (ubiquitina-proteossoma; lisossoma-autofagia) → formação de fibrilas (circulo vicioso)
Quais os 3 possíveis destinos dos agregados de α-sinucleína?
- Podem ser transportados entre neurónios, levando à disfunção dos neurónios que os captam por todos os processos já conhecidos (stress do RE, etc.)
- Podem ser libertados para o espaço intracelular, interferindo na comunicação neuronal
- Podem ser captados pela microglia, ativando-a → formação de ROS, citocinas pro-inflamatórias → exacerbação da neuro inflamação → agravamento da situação
Quais as consequências da diminuição de neurónios dopaminérgicos na substância nigra?
Os neurónios dopaminérgicos normalmente projetam-se para o stratium onde vão atuar sobre recetores D1 (excitatórios) ou D2 (inibitórios). Atuando sobre os recetores D1 vão ativar a via direta e nos recetores D2 ativam a via indireta, sendo que ambas culminam na inibição da atividade inibitória de SNr-GPi sobre o tálamo, havendo uma maior atividade deste último e das suas projeções de glutamato para o córtex, que promovem o movimento. Não havendo ativação destas vias, pela morte dos neurónios dopaminérgicos, esta inibição sobre o SNr-GPi decresce substancialmente e as suas projeções gabaérgicas (inibitórias) sobre o tálamo estarão mais ativas, o que vai culminar numa menor ativação do córtex pelo mesmo, o que resultará nos sintomas motores conhecidos do Parkinson.
As abordagens terapêuticas para controlar os sintomas motores passam por aumentar os níveis de dopamina? Indica 3 caminhos possíveis:
- Fornecer percursores da dopamina como L-Dopa
- Agonistas dos recetores dopaminérgicos (Bromocriptine, Pramipexole, Ropinirole)
- Inibir enzimas que degradam a dopamina → Tolpacone (inibidor da COMT); Seleginile/Rasaginile (inibidores MAO-B)
Os sintomas não motores que frequentemente requerem mais intervenção farmacológica são:
- Depressão → inibidores da recaptação de serotonina; antidepressivos tricíclicos
- Sono REM → benzadiazepinas e melatonina
- Obstipação → laxantes osmóticos
