Osteoporose

Question 1

Epidemiologia:
• afeta mais de _________ de pessoas em todo o mundo;
• estima-se que ___ % das mulheres pós-menopausa nos EUA e Europa apresentam osteoporose e pelo menos ___% destas sofrerão uma fratura ao longo da vida;
• ______ de fraturas por ano

Answer 1

• 200 milhões
• 30%; 40%
• 9 milhões

Question 2

A causa mais comum de osteoporose secundária é:

Answer 2

A toma continuada de corticosteroides

Question 3

Quais, de forma geral, os processos inerentes ao envelhecimento que podem levar à osteoporose?

Answer 3

• Diminuição da absorção de cálcio
• Diminuição da atividade osteoblástica
• Aumento da atividade osteoclástica

Question 4

Quais as ações diretas dos corticosteroides nos osteoblastos e osteócitos que podem levar a osteoporose?

Answer 4

• Inibem vias fundamentais à sobrevivência das células como a Akt e Wnt/b-catenina, levando à apoptose
• Aumentam a expressão de esclerostina e DKK-1, inibidores da via Wnt/b-catenina → também é uma via fundamental no processo de diferenciação das células mesenquimais em osteoblastos
• Diminuem BMP-2 e IL11, que também vai diminuir a diferenciação em osteoblastos
• Aumento do fator de transcrição PPARγ2 → aumento da diferenciação das células mesenquimais em adipócitos (em vez de osteoblastos)
• Diminuição de fatores de crescimento como IGF e TGFβ → diminuição da proliferação dos osteoblastos

Question 5

Quais as ações diretas dos corticosteroides nos osteoclastos que podem levar a osteoporose?

Answer 5

• Diminuem a apoptose de osteoclastos;
• Aumentam a atividade de IL-1 e IL-6 → aumento RANKL;
• Aumentam a expressão de RANK-L, que vai interagir com o seu recetor nos osteoclastos, ativando-os;
• Diminuem a produção de osteopongenina, um inibidor de RANK-L

Question 6

Quais os efeitos sistémicos dos corticosteroides que podem levar a osteoporose?

Answer 6

• Diminuem a absorção de Ca2+ a nível intestinal e aumentam a sua excreção renal → aumento compensatório de PTH → aumento a produção de RANK-L → aumento da ativação de osteoclastos
• Diminui a LH e FSH (esteroides sexuais) → aumento da reabsorção e diminuição da formação óssea

Question 7

Qual a causa principal da osteoporose primária?

Answer 7

→ Diminuição de esteroides sexuais (estrogénios e testosterona)

Question 8

Como é que a diminuição dos esteroides sexuais pode levar à osteoporose?

Answer 8

• Diminuição da absorção intestinal de Ca2+ e aumento da sua excreção renal → aumento da PTH → aumento de RANKL
• Diminuição da OPG → aumento de RANKL → aumento da ativação de osteoclastos
• Aumento da produção e libertação de IL-1, IL- 6, PGE2 e TNFα → aumento da expressão de RANKL
• Ativação das células T → aumento da expressão de RANKL

Question 9

O estrogénio estimula a produção de _____, que pode ser considerado um antagonista da PTH, por se ligar ao ______, inibindo assim a ativação de _______.

Answer 9

• OPG
• RANKL (ou OPGL)
• Osteoclastos

Question 10

A idade tem mais efeito no osso _______ e os estrogénios tem mais efeito no osso ________.

Answer 10

• Trabecular

* Cortical

Question 11

Que tipos de recetores para o estrogénio existem?

Answer 11

Os recetores de estrogénios apresentam-se sobre a forma de dímeros:
→ Homodímero: ERα/ERα
→ Heterodímero: ERα/ERβ

Question 12

Que recetores de estrogénio são mais sensíveis?

Answer 12

ERα é mais sensível ao estrogénio do que ERβ e, por isso, o homodímero ERα/ERα é mais sensível do que o heterodímero ERα/ERβ.

Question 13

Porque são o osso trabecular e osso cortical diferentemente afetados pelo decréscimo de estrogénio?

Answer 13

→ No osso cortical predominam os recetores ERα/ERα que são mais sensíveis ao estrogénio e, por isso, quando os seus níveis caem, também será o mais afetado
→ No osso trabecular predominam os recetores ERα/ERβ, menos sensíveis

Question 14

O efeito do envelhecimento é mais sentido nos ________ do que nos ________.

Answer 14

Osteoblastos

Osteoclastos

Question 15

Quais os efeitos do envelhecimento nos osteoblastos e osteócitos que podem levar a osteoporose?

Answer 15

• Aumento da apoptose e senescência das células mesenquimais → diminuição da diferenciação em osteoblastos
• Aumento da expressão de PPARγ2 → aumento da diferenciação das células mesenquimais em adipócitos (em vez de osteoblastos)
• Diminuição dos telômeros e acumulação de danos no DNA dos osteoblastos → disfunção
• Acumulação de danos oxidativos (stress oxidativo) nos osteoblastos e osteócitos → aumento do fator de transcrição FoxO → inibidor da via Wnt/b-catenina → diminuição da diferenciação em osteoblastos
• Aumento da esclerostina, inibidor da via Wnt/b-catenina
• Diminuição do Runx2 nos osteoblastos → diminuição da sua diferenciação

Question 16

Quais os efeitos sistémicos do envelhecimento que podem levar a osteoporose?

Answer 16

• Diminuição da vitamina D → diminuição da absorção intestinal de Ca2+ → aumento da libertação de PTH → aumento da produção de RANKL → aumento da atividade osteoclástica

Question 17

Qual o mecanismo de ação dos bifosfonatos, como tratamento para a Osteoporose?

Answer 17

Têm grande afinidade com a hidroxiapatite, ligando especificamente à superfície óssea, atuando com um escudo indestrutível, porque são não degradáveis, inibindo a função dos osteoclastos. Para além disso, quando os osteoclastos os tentam degradar, os bifosfonatos captados pelos osteoclastos interferem com certas enzimas, levando à inativação e lise dos osteoclastos
Exemplo: Alendronato

Question 18

Qual o mecanismo de ação do denosumab?

Answer 18

Inibidor do recetor RANK, impedindo a comunicação de RANKL com os osteoclastos, reduzindo a sua formação, função e sobrevivência. Ou seja, é um fármaco que imita a ação de OPG, uma citocina libertada pelos osteoblastos que tem a mesma função

Question 19

Qual o mecanismo de ação do raloxifeno?

Answer 19

É um modulador do recetor de estrogénio, ligando-se aos recetores de estrogénio nas células ósseas, fazendo um papel similar do mesmo ao inibir a absorção óssea, etc.