Alzheimer Flashcards
O Alzheimer é a forma mais comum de demência, fazendo até ___% dos casos.
70
O Alzheimer tem uma forte associação com o envelhecimento, sendo que a sua prevalência duplica a cada ____ anos, após os ____ anos.
5
65
A nível de etiologia:
• DA familiar → mutações nos genes ____, ____ e ____; manifesta-se entre os ____ anos
• DA esporádica → ________________; manifesta-se após os ___ anos.
- APP; PSEN1 e PSEN2; 40-50
* causa não identificável, resultando de uma interação complexa entre fatores genéticos, ambientais/comportamentais; 65
Para além do aumento da formação de Aβ, a perda de função da presilina leva à:
- Alteração da sinalização de Ca2+ intracelular → condiciona a ativação das fosfatases → aumento da hiperfosforilação da tau
- Afetam a sinalização de vários recetores (como NMDAR) → diminuição da plasticidade sináptica
- Reduzem a expressão de genes dependentes de CRE, um fator de transcrição importante na neurogénese
Em que consiste a hipótese da cascata amiloides?
Desequilíbrio entre a formação de Aβ e a sua clearance
↓
Deposição e formação de placas amiloides
↓
Libertação de oligômeros Aβ, altamente citotóxicos
Quais os efeitos citotóxicos dos oligómeros Aβ?
- Alteração da homeostasia do cálcio;
- Hiperfosforilação da tau → por ativação de tau cinases, como GSK3β;
- Stress do RE, que leva a uma alteração dos níveis de cálcio intracelular;
- Alterações mitocondrial, levando a uma produção de ROS → apoptose neuronal
- Prejudica a LTP (potenciação a longo prazo)
- Ativação microglia → neuro-inflamação
A hiperfosforilação da tau leva à sua menor interação com a _____, levando a uma instabilidade dos ______.
Tubulina
Microtúbulos
A tau hiperfosforilada, que não se liga aos microtúbulos, começa a:
Agregar-se e a acumular nas dendrite e corpo celular dos neurónios sob a forma de emaranhados, acabando por levar à disfunção neuronal
Relativamente à DA esporádica, quais os fatores fundamentais para a sua fisiopatologia?
- Suscetibilidade condicionada por mutações no APOE e Trem2
- Formação de oligómeros Aβ → hiperfosforilação da tau
- Disfunção mitocondrial
- Alterações da homeostase do Ca2+
- Ativação da microglia → neuro-inflamação
ApoE é importante na fisiologia do Alzheimer por:
Estar intimamente ligada à remoção e clearance de β-amiloide. APOE liga-se a Aβ e influencia a depuração de Aβ solúvel e a agregação de Aβ
Qual a isoforma de ApoE que tem maior risco para o desenvolvimento de Alzheimer?
ApoE4, na presença de dois alelos, aumenta a probabilidade de Alzheimer até 20 vezes, levando a uma propensão para formação de estruturas neurofibrilares, diminuindo a capacidade sinática, pela diminuição da clearance de Aβ e aumento da sua agregação.
Qual a função normal de Trem2, relacionada com Aβ?
É um recetor scavanger nas células da imunidade inata da microglia, que nas células fagocíticas permite o reconhecimento de células apoptóticas e lipoproteínas. Ou seja, num estado normal promove a limpeza pela microglia de apoliproteínas que contém Aβ.
De que forma mutações na Trem2 podem estar relacionadas com Alzheimer?
Quando sofre mutações, Trem2 deixa de ser funcional, havendo um desequilíbrio entre a deposição de Aβ e a sua clearance → aumento das placas senis
A disfunção mitocondrial acelera o processo de neurodegenescência devido à _________ que leva a alteações ________ que, por fim, leva à __________.
- Formação de ROS
- Bioenergéticas
- Disfunção neuronal
De que forma Aβ42 pode aumentar a concentração de cálcio no citoplasma?
Formar poros na membrana do RE, provocando a saída de Ca2+
