P2 Doencas Autoimunes

Question 1

AULA 1- AUTOIMUNIDADE E DOENÇAS AUTOIMUNES

Answer 1

1. Autoimunidade• A autoimunidade ocorre quando o sistema imune ataca autoantígenos, ou seja, componentes normais do próprio organismo.
   • Pode resultar de quebras de tolerância imunológica:
   • Central: No timo, onde linfócitos T autorreativos deveriam ser eliminados durante o desenvolvimento.
   • Periférica: Devido à falha de mecanismos de regulação, como a função das células T reguladoras (Tregs).
   • Focal: Restringida a locais específicos, como na pele (psoríase ou vitiligo).
   • Fatores externos como estresse, epigenética, dieta e ambiente também contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade.
2. Diferença entre Autoimunidade e Auto-inflamação• Autoimunidade: Envolve a imunidade adaptativa (anticorpos ou linfócitos T específicos).
   • Auto-inflamação: Relacionada à imunidade inata, como em doenças mediadas por inflamação estéril (ex.: febre familiar mediterrânea).
3. Classificação das Doenças Autoimunes• Podem ser órgão-específicas (ex.: tireoidite de Hashimoto) ou sistêmicas (ex.: lúpus eritematoso sistêmico, LES).
4. Doenças Autoimunes Sistêmicas e Tireoidianas• LES:
   • Considerada a mais sistêmica das doenças autoimunes.
   • Caracteriza-se por anticorpos contra DNA e outros componentes nucleares.
   • Tireoidite de Hashimoto e Doença de Graves:
   • Ambas afetam a tireoide:
   • Hashimoto: Autoanticorpos contra TPO (peroxidase tireoidiana) causam hipotireoidismo.
   • Graves: Autoanticorpos mimetizam o TSH, estimulando a tireoide e levando ao hipertireoidismo.
5. Critérios de Witebsky para Diagnóstico de Autoimunidade• São os critérios para definir uma doença como autoimune:
   1. Evidência direta: Transferência do anticorpo ou linfócito T causador da doença para um organismo saudável. Ex.: Transferir soro de um paciente com LES para um animal e reproduzir a doença.
   2. Evidência indireta: Reprodução da doença em modelos animais por exposição ao antígeno ou manipulações genéticas (ex.: injeção de DNA de coelho para induzir autoanticorpos).
   3. Evidência circunstancial: Baseada em achados clínicos e terapias imunossupressoras.
6. Células Envolvidas nas Doenças Autoimunes• Linfócitos T e B são os principais mediadores das doenças autoimunes.
   • Algumas doenças também envolvem células relacionadas à formação de granulomas, como no caso da sarcoidose.
7. Citocinas nas Doenças Autoimunes• Citocinas desempenham papéis cruciais na modulação da resposta imune.
   • Exemplos:
   • IL-10: Regula negativamente a inflamação.
   • IFN-gama: Amplifica a resposta inflamatória.
   • IL-17: Associada à autoimunidade em doenças como psoríase.

Question 2

CLASSIFICAÇÃO DE DOENÇAS AUTOIMUNES

Answer 2

1. Classificação de Doenças Autoimunes• Doenças humorais ou celulares, órgão-específicas ou sistêmicas:
   • Doenças autoimunes podem ser classificadas pelo tipo de resposta imune envolvida (anticorpos ou células T) e pelo escopo do impacto (órgãos específicos ou todo o corpo).
   • Pênfigo:
   • Envolve anticorpos anti-desmossomas, que são componentes essenciais para a adesão celular na epiderme, levando a bolhas na pele.
   • Miastenia Gravis:
   • Caracteriza-se por anticorpos que bloqueiam os receptores de acetilcolina (Ach) nas junções neuromusculares, resultando em fraqueza muscular.
   • Doença de Graves:
   • Aqui, os autoanticorpos (TRAB) mimetizam a ação do TSH, estimulando o receptor de TSH na tireoide e provocando produção excessiva de T3 e T4, causando hipertireoidismo.
   • Psoríase e Artrite Psoriática:
   • A psoríase é mais focal e envolve anticorpos anti-queratinócitos.
   • A artrite psoriática é uma manifestação sistêmica associada.
   • Vitiligo:
   • Associado a anticorpos anti-melanócitos, resultando na destruição dos melanócitos e despigmentação da pele.
   • Síndrome de Sjögren:
   • Caracteriza-se por parotidites bilaterais, xerostomia (boca seca) e xerolacrimia (olhos secos). É uma doença autoimune sistêmica.
   • Mosaico da doença autoimune:
   • Resulta de fatores genéticos (HLA, genes), ambientais (infecções, UV, tabaco), hormonais (estrogênio, prolactina, vitamina D) e imunodeficiências.
   • Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES):
   • Relacionado ao estrogênio, o que explica a maior prevalência em mulheres e a relação com eventos como o pós-parto.
2. Teoria da Higiene Imunológica• Sugere que a ausência de exposição a patógenos, especialmente helmintos, reduz a ativação da resposta imune do tipo TH2, que é necessária para manter o equilíbrio imunológico. Isso pode predispor a doenças autoimunes, devido ao desequilíbrio entre as respostas TH1 e TH2.
3. Dados sobre Doenças Autoimunes• Aumento nos diagnósticos:
   • Reflete o avanço da medicina e melhor detecção, não necessariamente maior incidência.
   • Relações epidemiológicas:
   • Doenças como doença celíaca e psoríase têm proporções similares entre os sexos (1:1), enquanto espondilite anquilosante é mais comum em homens.
   • Pacientes com múltiplas doenças autoimunes:
   • Frequentemente coexistem, como tireoidite autoimune e diabetes tipo 1.
4. Classificação das Síndromes Poliglandulares Autoimunes (APS)• Tipo I:
   • Inclui candidíase mucocutânea crônica, hipoparatireoidismo e insuficiência adrenal.
   • Tipo II:
   • Envolve tireoidite autoimune, diabetes tipo 1 e insuficiência adrenal.
   • Tipo III:
   • Outras combinações de doenças autoimunes não incluídas nos tipos anteriores.
5. Gastrite Autoimune e Hashimoto• Relação conhecida entre essas doenças no grupo 3 da APS.
6. Modelos Experimentais• Animais de estudo:
   • Modelos como camundongos NZB são usados para estudar o LES.
   • Transgênicos:
   • Transfecção de HLA B27 pode induzir doenças autoimunes em modelos animais.
7. Esclerose Múltipla (Caso Clínico)• É uma doença autoimune com impacto neurológico.
   • Exames como FAN e anti-DNA podem ser negativos.
   • Para diagnóstico, é essencial análise de líquor para identificar bandas oligoclonais.

Question 3

IMUNOPATOGÊNESE

Answer 3

1. Disfunção Treg• Tregs (Células T reguladoras):
   • São fundamentais para manter a tolerância imunológica, suprimindo células T auxiliares (TH) e limitando a ação de células apresentadoras de antígenos.
   • Quando as Tregs estão deficientes, o sistema imune se torna hiperativo, levando a respostas inflamatórias descontroladas e doenças autoimunes.
   • Síndrome IPEX:
   • Doença genética causada por mutações no gene FOXP3, essencial para o desenvolvimento e função das Tregs.
   • Caracteriza-se por autoimunidade grave e geralmente é diagnosticada na infância.
2. Mímica Molecular• Refere-se à semelhança entre epítopos de agentes infecciosos e antígenos do hospedeiro, levando a uma resposta imune que “confunde” tecidos próprios com o invasor.
   • Exemplo: Febre Reumática:
   • Causada por anticorpos contra a proteína M do estreptococo, que também reagem contra tecidos cardíacos e articulares devido à similaridade molecular.
   • Exemplo: Klebsiella:
   • Ligada à espondilite anquilosante em indivíduos com HLA-B27.
3. Apoptose de Defesa• Apoptose:
   • É um mecanismo regulador para eliminar células T e B autorreativas durante o desenvolvimento.
   • Deficiências na ativação de apoptose podem resultar em acúmulo de linfócitos autorreativos e desenvolvimento de doenças autoimunes.
   • Fatores envolvidos:
   • TNF (Fator de Necrose Tumoral): Atua na via de apoptose via ativação da caspase 3.
   • FasL e Fas: Sinalizam para morte celular.
   • Síndrome Linfoproliferativa Sistêmica:
   • Caracteriza-se pela falha em eliminar linfócitos autorreativos devido à disfunção de apoptose.
4. Deficiência de Vitamina D• Vitamina D:
   • Atua como um imunossupressor natural e estimula a função das Tregs.
   • Deficiência está associada a maior risco de doenças autoimunes.
   • Suplementação:
   • Embora ajude a melhorar a função imunológica, doses altas não são comprovadas como terapia para doenças autoimunes e podem ser tóxicas.
5. Expressão Aberrante de HLA Classe II em Tecidos• HLA Classe II:
   • Normalmente expresso em células apresentadoras de antígenos (APCs), como células dendríticas e macrófagos.
   • Aberração em Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1):
   • No modelo de camundongo NOD, há expressão anômala de HLA classe II em células teciduais, contribuindo para a autoimunidade. Isso não é normal, já que essas células normalmente expressam HLA classe I.

Question 4

ETIOLOGIA

Answer 4

1. Fatores Etiológicos Gerais• A etiologia das doenças autoimunes é multifatorial, envolvendo:
   • Genética: Polimorfismos em genes específicos.
   • Ambiente: Exposição a infecções, toxinas, adjuvantes.
   • Hormônios: Modulam respostas imunes, particularmente o estrogênio.
2. Fatores Genéticos• O componente genético é central para o desenvolvimento da autoimunidade:
   • HLA:
   • HLA-B27: Associado à espondilite anquilosante.
   • HLA-DR4: Fortemente relacionado à artrite reumatoide.
   • Mutação em CTLA4:
   • O gene CTLA4, expresso em células T reguladoras (Tregs), é essencial para a inibição da resposta imune. Alterações nele podem predispor a doenças autoimunes.
3. Fatores Ambientais• São divididos em várias categorias:
   • Infecções:
   • Exposição a vírus pode desencadear autoimunidade ao mimetizar antígenos do próprio organismo (mimetismo molecular).
   • Exemplo: EBV (vírus Epstein-Barr) associado à artrite reumatoide.
   • Infecções por HCV e COVID-19 também foram associadas ao início de doenças autoimunes.
   • Vacinas:
   • Alguns adjuvantes (ex.: sal de alumínio) podem, em casos raros, induzir autoimunidade. Um exemplo relatado é a febre amarela desencadeando doença de Kawasaki.
   • Silicone:
   • Implantes de silicone podem interagir com receptores toll-like, promovendo inflamação local, mas a relação causal ainda é controversa.
4. Fatores Ambientais Adjuvantes: Síndrome ASIA• ASIA (Síndrome Autoimune/Inflamatória Induzida por Adjuvantes):
   • Caracteriza-se pelo desenvolvimento de doenças autoimunes ou inflamatórias após exposição a adjuvantes. Apesar de ser descrita, a evidência científica para ASIA ainda é debatida.
5. Fatores Metabólicos• Obesidade:
   • O tecido adiposo do obeso é metabolicamente ativo e produz leptina, que suprime células T reguladoras (Tregs) e aumenta a inflamação, predispondo a doenças autoimunes.
   • Disbiose:
   • A substituição de bactérias anaeróbicas por bactérias aeróbicas na microbiota intestinal está associada a uma menor atividade de Tregs e aumento da inflamação. Isso promove a produção de citocinas pró-inflamatórias.
6. Fatores Hormonais• Estrogênio:
   • Ativa células dendríticas e amplifica a resposta imune. Isso explica a maior prevalência de doenças autoimunes em mulheres e a contraindicação de contraceptivos hormonais em alguns casos.
   • Prolactina:
   • Hormônio imunomodulador que, em excesso, estimula a inflamação.

Question 5

TRATAMENTOS

Answer 5

1. Terapias Anti-Linfócitos• Objetivo: Reduzir a atividade excessiva de linfócitos autorreativos (T ou B), responsáveis pela autoimunidade.
   • Exemplos de fármacos:
   • Rituximabe: Atua contra linfócitos B CD20+.
   • Abatacepte: Inibe a co-estimulação de linfócitos T.
   • Corticosteroides: Inibem a proliferação e atividade de linfócitos, diminuindo inflamação.
2. Doenças Causadas por Autoanticorpos (Órgão-Específicas/Focais)• Exemplo: Miastenia Gravis, Pênfigo.
   • Plasmaférese:
   • Técnica para remoção mecânica de autoanticorpos presentes no plasma sanguíneo.
   • Processo:
   1. O sangue é retirado do paciente.
   2. Separação do plasma (onde estão os anticorpos) das células sanguíneas.
   3. Substituição do plasma por solução salina ou plasma de doadores saudáveis.
   • Indicação: Usado em situações de crise ou em casos refratários a outros tratamentos.
3. Doenças Causadas por Complexos Imunes ou Granulomas• Complexos Imunes:
   • São formados por anticorpos e antígenos circulantes, que se depositam em tecidos e ativam a inflamação.
   • Exemplos: Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), Vasculites.
   • Granulomas:
   • Estruturas organizadas de células imunológicas, formadas em resposta a inflamação crônica (ex.: Sarcoidose).
   • Tratamento Imunossupressor:
   • Fase aguda:
   • Corticosteroides intravenosos (ex.: metilprednisolona).
   • Ciclofosfamida: Potente imunossupressor que reduz linfócitos.
   • Biológicos (ex.: Inibidores de TNF-alfa, como infliximabe).
   • Fase de manutenção:
   • Corticosteroides orais em doses menores.
   • Biológicos de uso contínuo para prevenir recaídas.
4. Transplante Autólogo de Células-Tronco• Indicação:
   • Doenças autoimunes graves, como esclerose múltipla, esclerodermia, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoide.
   • Processo passo a passo:
   1. Mobilização:
   • Fármacos (ex.: G-CSF) estimulam a medula óssea a liberar células-tronco hematopoiéticas para o sangue.
   2. Coleta:
   • Sangue periférico do paciente é retirado, e as células-tronco são isoladas por aférese.
   3. Congelamento:
   • As células-tronco são criopreservadas (congeladas) para uso posterior.
   4. Condicionamento:
   • O paciente recebe quimioterapia de alta dose para destruir o sistema imunológico existente, eliminando células autorreativas.
   5. Infusão:
   • As células-tronco congeladas são descongeladas e reintroduzidas no paciente por via intravenosa.
   6. Recuperação:
   • Em cerca de 6 semanas, o paciente recupera a produção normal de células sanguíneas.
   7. Monitoramento:
   • Acompanhamento rigoroso para evitar infecções e rejeição.
   • Eficácia:
   • Em 5 anos, muitos pacientes apresentam melhora significativa, com redução ou remissão da doença.
   • Riscos:
   • Risco elevado de infecções graves (8% de mortalidade relacionada à sepse no período de quimioterapia).

Pontos Importantes:

•	O transplante autólogo não é indicado para todos os pacientes, sendo reservado para casos muito graves e refratários.
•	A decisão deve considerar o balanço entre benefícios e riscos, além da possibilidade de complicações infecciosas e necessidade de suporte hospitalar intensivo.