P2 Doencas Autoimunes Flashcards
1
Q
AULA 1- AUTOIMUNIDADE E DOENÇAS AUTOIMUNES
A
- Autoimunidade• A autoimunidade ocorre quando o sistema imune ataca autoantígenos, ou seja, componentes normais do próprio organismo.
• Pode resultar de quebras de tolerância imunológica:
• Central: No timo, onde linfócitos T autorreativos deveriam ser eliminados durante o desenvolvimento.
• Periférica: Devido à falha de mecanismos de regulação, como a função das células T reguladoras (Tregs).
• Focal: Restringida a locais específicos, como na pele (psoríase ou vitiligo).
• Fatores externos como estresse, epigenética, dieta e ambiente também contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade. - Diferença entre Autoimunidade e Auto-inflamação• Autoimunidade: Envolve a imunidade adaptativa (anticorpos ou linfócitos T específicos).
• Auto-inflamação: Relacionada à imunidade inata, como em doenças mediadas por inflamação estéril (ex.: febre familiar mediterrânea). - Classificação das Doenças Autoimunes• Podem ser órgão-específicas (ex.: tireoidite de Hashimoto) ou sistêmicas (ex.: lúpus eritematoso sistêmico, LES).
- Doenças Autoimunes Sistêmicas e Tireoidianas• LES:
• Considerada a mais sistêmica das doenças autoimunes.
• Caracteriza-se por anticorpos contra DNA e outros componentes nucleares.
• Tireoidite de Hashimoto e Doença de Graves:
• Ambas afetam a tireoide:
• Hashimoto: Autoanticorpos contra TPO (peroxidase tireoidiana) causam hipotireoidismo.
• Graves: Autoanticorpos mimetizam o TSH, estimulando a tireoide e levando ao hipertireoidismo. - Critérios de Witebsky para Diagnóstico de Autoimunidade• São os critérios para definir uma doença como autoimune:
1. Evidência direta: Transferência do anticorpo ou linfócito T causador da doença para um organismo saudável. Ex.: Transferir soro de um paciente com LES para um animal e reproduzir a doença.
2. Evidência indireta: Reprodução da doença em modelos animais por exposição ao antígeno ou manipulações genéticas (ex.: injeção de DNA de coelho para induzir autoanticorpos).
3. Evidência circunstancial: Baseada em achados clínicos e terapias imunossupressoras. - Células Envolvidas nas Doenças Autoimunes• Linfócitos T e B são os principais mediadores das doenças autoimunes.
• Algumas doenças também envolvem células relacionadas à formação de granulomas, como no caso da sarcoidose. - Citocinas nas Doenças Autoimunes• Citocinas desempenham papéis cruciais na modulação da resposta imune.
• Exemplos:
• IL-10: Regula negativamente a inflamação.
• IFN-gama: Amplifica a resposta inflamatória.
• IL-17: Associada à autoimunidade em doenças como psoríase.
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Q
CLASSIFICAÇÃO DE DOENÇAS AUTOIMUNES
A
- Classificação de Doenças Autoimunes• Doenças humorais ou celulares, órgão-específicas ou sistêmicas:
• Doenças autoimunes podem ser classificadas pelo tipo de resposta imune envolvida (anticorpos ou células T) e pelo escopo do impacto (órgãos específicos ou todo o corpo).
• Pênfigo:
• Envolve anticorpos anti-desmossomas, que são componentes essenciais para a adesão celular na epiderme, levando a bolhas na pele.
• Miastenia Gravis:
• Caracteriza-se por anticorpos que bloqueiam os receptores de acetilcolina (Ach) nas junções neuromusculares, resultando em fraqueza muscular.
• Doença de Graves:
• Aqui, os autoanticorpos (TRAB) mimetizam a ação do TSH, estimulando o receptor de TSH na tireoide e provocando produção excessiva de T3 e T4, causando hipertireoidismo.
• Psoríase e Artrite Psoriática:
• A psoríase é mais focal e envolve anticorpos anti-queratinócitos.
• A artrite psoriática é uma manifestação sistêmica associada.
• Vitiligo:
• Associado a anticorpos anti-melanócitos, resultando na destruição dos melanócitos e despigmentação da pele.
• Síndrome de Sjögren:
• Caracteriza-se por parotidites bilaterais, xerostomia (boca seca) e xerolacrimia (olhos secos). É uma doença autoimune sistêmica.
• Mosaico da doença autoimune:
• Resulta de fatores genéticos (HLA, genes), ambientais (infecções, UV, tabaco), hormonais (estrogênio, prolactina, vitamina D) e imunodeficiências.
• Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES):
• Relacionado ao estrogênio, o que explica a maior prevalência em mulheres e a relação com eventos como o pós-parto. - Teoria da Higiene Imunológica• Sugere que a ausência de exposição a patógenos, especialmente helmintos, reduz a ativação da resposta imune do tipo TH2, que é necessária para manter o equilíbrio imunológico. Isso pode predispor a doenças autoimunes, devido ao desequilíbrio entre as respostas TH1 e TH2.
- Dados sobre Doenças Autoimunes• Aumento nos diagnósticos:
• Reflete o avanço da medicina e melhor detecção, não necessariamente maior incidência.
• Relações epidemiológicas:
• Doenças como doença celíaca e psoríase têm proporções similares entre os sexos (1:1), enquanto espondilite anquilosante é mais comum em homens.
• Pacientes com múltiplas doenças autoimunes:
• Frequentemente coexistem, como tireoidite autoimune e diabetes tipo 1. - Classificação das Síndromes Poliglandulares Autoimunes (APS)• Tipo I:
• Inclui candidíase mucocutânea crônica, hipoparatireoidismo e insuficiência adrenal.
• Tipo II:
• Envolve tireoidite autoimune, diabetes tipo 1 e insuficiência adrenal.
• Tipo III:
• Outras combinações de doenças autoimunes não incluídas nos tipos anteriores. - Gastrite Autoimune e Hashimoto• Relação conhecida entre essas doenças no grupo 3 da APS.
- Modelos Experimentais• Animais de estudo:
• Modelos como camundongos NZB são usados para estudar o LES.
• Transgênicos:
• Transfecção de HLA B27 pode induzir doenças autoimunes em modelos animais. - Esclerose Múltipla (Caso Clínico)• É uma doença autoimune com impacto neurológico.
• Exames como FAN e anti-DNA podem ser negativos.
• Para diagnóstico, é essencial análise de líquor para identificar bandas oligoclonais.
3
Q
IMUNOPATOGÊNESE
A
- Disfunção Treg• Tregs (Células T reguladoras):
• São fundamentais para manter a tolerância imunológica, suprimindo células T auxiliares (TH) e limitando a ação de células apresentadoras de antígenos.
• Quando as Tregs estão deficientes, o sistema imune se torna hiperativo, levando a respostas inflamatórias descontroladas e doenças autoimunes.
• Síndrome IPEX:
• Doença genética causada por mutações no gene FOXP3, essencial para o desenvolvimento e função das Tregs.
• Caracteriza-se por autoimunidade grave e geralmente é diagnosticada na infância. - Mímica Molecular• Refere-se à semelhança entre epítopos de agentes infecciosos e antígenos do hospedeiro, levando a uma resposta imune que “confunde” tecidos próprios com o invasor.
• Exemplo: Febre Reumática:
• Causada por anticorpos contra a proteína M do estreptococo, que também reagem contra tecidos cardíacos e articulares devido à similaridade molecular.
• Exemplo: Klebsiella:
• Ligada à espondilite anquilosante em indivíduos com HLA-B27. - Apoptose de Defesa• Apoptose:
• É um mecanismo regulador para eliminar células T e B autorreativas durante o desenvolvimento.
• Deficiências na ativação de apoptose podem resultar em acúmulo de linfócitos autorreativos e desenvolvimento de doenças autoimunes.
• Fatores envolvidos:
• TNF (Fator de Necrose Tumoral): Atua na via de apoptose via ativação da caspase 3.
• FasL e Fas: Sinalizam para morte celular.
• Síndrome Linfoproliferativa Sistêmica:
• Caracteriza-se pela falha em eliminar linfócitos autorreativos devido à disfunção de apoptose. - Deficiência de Vitamina D• Vitamina D:
• Atua como um imunossupressor natural e estimula a função das Tregs.
• Deficiência está associada a maior risco de doenças autoimunes.
• Suplementação:
• Embora ajude a melhorar a função imunológica, doses altas não são comprovadas como terapia para doenças autoimunes e podem ser tóxicas. - Expressão Aberrante de HLA Classe II em Tecidos• HLA Classe II:
• Normalmente expresso em células apresentadoras de antígenos (APCs), como células dendríticas e macrófagos.
• Aberração em Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1):
• No modelo de camundongo NOD, há expressão anômala de HLA classe II em células teciduais, contribuindo para a autoimunidade. Isso não é normal, já que essas células normalmente expressam HLA classe I.
4
Q
ETIOLOGIA
A
- Fatores Etiológicos Gerais• A etiologia das doenças autoimunes é multifatorial, envolvendo:
• Genética: Polimorfismos em genes específicos.
• Ambiente: Exposição a infecções, toxinas, adjuvantes.
• Hormônios: Modulam respostas imunes, particularmente o estrogênio. - Fatores Genéticos• O componente genético é central para o desenvolvimento da autoimunidade:
• HLA:
• HLA-B27: Associado à espondilite anquilosante.
• HLA-DR4: Fortemente relacionado à artrite reumatoide.
• Mutação em CTLA4:
• O gene CTLA4, expresso em células T reguladoras (Tregs), é essencial para a inibição da resposta imune. Alterações nele podem predispor a doenças autoimunes. - Fatores Ambientais• São divididos em várias categorias:
• Infecções:
• Exposição a vírus pode desencadear autoimunidade ao mimetizar antígenos do próprio organismo (mimetismo molecular).
• Exemplo: EBV (vírus Epstein-Barr) associado à artrite reumatoide.
• Infecções por HCV e COVID-19 também foram associadas ao início de doenças autoimunes.
• Vacinas:
• Alguns adjuvantes (ex.: sal de alumínio) podem, em casos raros, induzir autoimunidade. Um exemplo relatado é a febre amarela desencadeando doença de Kawasaki.
• Silicone:
• Implantes de silicone podem interagir com receptores toll-like, promovendo inflamação local, mas a relação causal ainda é controversa. - Fatores Ambientais Adjuvantes: Síndrome ASIA• ASIA (Síndrome Autoimune/Inflamatória Induzida por Adjuvantes):
• Caracteriza-se pelo desenvolvimento de doenças autoimunes ou inflamatórias após exposição a adjuvantes. Apesar de ser descrita, a evidência científica para ASIA ainda é debatida. - Fatores Metabólicos• Obesidade:
• O tecido adiposo do obeso é metabolicamente ativo e produz leptina, que suprime células T reguladoras (Tregs) e aumenta a inflamação, predispondo a doenças autoimunes.
• Disbiose:
• A substituição de bactérias anaeróbicas por bactérias aeróbicas na microbiota intestinal está associada a uma menor atividade de Tregs e aumento da inflamação. Isso promove a produção de citocinas pró-inflamatórias. - Fatores Hormonais• Estrogênio:
• Ativa células dendríticas e amplifica a resposta imune. Isso explica a maior prevalência de doenças autoimunes em mulheres e a contraindicação de contraceptivos hormonais em alguns casos.
• Prolactina:
• Hormônio imunomodulador que, em excesso, estimula a inflamação.
5
Q
TRATAMENTOS
A
- Terapias Anti-Linfócitos• Objetivo: Reduzir a atividade excessiva de linfócitos autorreativos (T ou B), responsáveis pela autoimunidade.
• Exemplos de fármacos:
• Rituximabe: Atua contra linfócitos B CD20+.
• Abatacepte: Inibe a co-estimulação de linfócitos T.
• Corticosteroides: Inibem a proliferação e atividade de linfócitos, diminuindo inflamação. - Doenças Causadas por Autoanticorpos (Órgão-Específicas/Focais)• Exemplo: Miastenia Gravis, Pênfigo.
• Plasmaférese:
• Técnica para remoção mecânica de autoanticorpos presentes no plasma sanguíneo.
• Processo:
1. O sangue é retirado do paciente.
2. Separação do plasma (onde estão os anticorpos) das células sanguíneas.
3. Substituição do plasma por solução salina ou plasma de doadores saudáveis.
• Indicação: Usado em situações de crise ou em casos refratários a outros tratamentos. - Doenças Causadas por Complexos Imunes ou Granulomas• Complexos Imunes:
• São formados por anticorpos e antígenos circulantes, que se depositam em tecidos e ativam a inflamação.
• Exemplos: Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), Vasculites.
• Granulomas:
• Estruturas organizadas de células imunológicas, formadas em resposta a inflamação crônica (ex.: Sarcoidose).
• Tratamento Imunossupressor:
• Fase aguda:
• Corticosteroides intravenosos (ex.: metilprednisolona).
• Ciclofosfamida: Potente imunossupressor que reduz linfócitos.
• Biológicos (ex.: Inibidores de TNF-alfa, como infliximabe).
• Fase de manutenção:
• Corticosteroides orais em doses menores.
• Biológicos de uso contínuo para prevenir recaídas. - Transplante Autólogo de Células-Tronco• Indicação:
• Doenças autoimunes graves, como esclerose múltipla, esclerodermia, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoide.
• Processo passo a passo:
1. Mobilização:
• Fármacos (ex.: G-CSF) estimulam a medula óssea a liberar células-tronco hematopoiéticas para o sangue.
2. Coleta:
• Sangue periférico do paciente é retirado, e as células-tronco são isoladas por aférese.
3. Congelamento:
• As células-tronco são criopreservadas (congeladas) para uso posterior.
4. Condicionamento:
• O paciente recebe quimioterapia de alta dose para destruir o sistema imunológico existente, eliminando células autorreativas.
5. Infusão:
• As células-tronco congeladas são descongeladas e reintroduzidas no paciente por via intravenosa.
6. Recuperação:
• Em cerca de 6 semanas, o paciente recupera a produção normal de células sanguíneas.
7. Monitoramento:
• Acompanhamento rigoroso para evitar infecções e rejeição.
• Eficácia:
• Em 5 anos, muitos pacientes apresentam melhora significativa, com redução ou remissão da doença.
• Riscos:
• Risco elevado de infecções graves (8% de mortalidade relacionada à sepse no período de quimioterapia).
Pontos Importantes:
• O transplante autólogo não é indicado para todos os pacientes, sendo reservado para casos muito graves e refratários. • A decisão deve considerar o balanço entre benefícios e riscos, além da possibilidade de complicações infecciosas e necessidade de suporte hospitalar intensivo.