P2 AULA 4- IMUNOLOGIA DA GESTAÇÃO

Question 1

AULA 4- IMUNOLOGIA DA GESTAÇÃO

Answer 1

1. O Processo Inicial• Fertilização:
   • Os espermatozoides ascendem pelo trato reprodutor feminino até a trompa de Falópio, onde encontram o ovócito durante o período de ovulação.
   • Os gametas masculino e feminino unem seus pronúcleos, formando o zigoto.
   • Desenvolvimento do Blastocisto:
   • Após sucessivas divisões celulares, o zigoto forma um blastocisto.
   • O blastocisto é composto por:
   • Trofoblasto (camada externa): Origina a placenta.
   • Massa celular interna: Origina o embrião propriamente dito.
2. Implantação no Útero• O blastocisto chega ao útero e se implanta no endométrio cerca de 5 a 7 dias após a fertilização.
   • Apenas 20% das mulheres engravidam em um mês de relações desprotegidas, mostrando a complexidade e os mecanismos regulatórios desse processo.

Afinidade entre útero e embrião:

•	O endométrio precisa ser receptivo e reconhecer o embrião como “inofensivo” para permitir a implantação.

3. Adaptação do Endométrio• O endométrio desempenha papel crucial na tolerância imunológica:
   • Deve evitar rejeitar o embrião, que é semialogênico (meio “estranho” ao organismo materno, pois contém antígenos paternos).
   • Para isso, o tecido endometrial passa por transformações celulares, tornando-se um ambiente tolerante.

Decídua:

•	Após a implantação, o endométrio é modificado e denominado decídua, preparado especificamente para sustentar a gestação.

4. Diferenciação do Trofoblasto• Durante a implantação, o trofoblasto se diferencia em:
   • Citotrofoblasto: Camada interna.
   • Sinciciotrofoblasto: Camada externa invasiva que penetra no endométrio.
   • Produz hormônios importantes, como o hCG.
   • Atua como barreira e interface entre o embrião e o sistema imunológico materno.
5. Participação do Sistema Imune• A implantação envolve a presença de várias células do sistema imunológico no local:
   • Macrófagos: Auxiliam na remodelação vascular e na regulação inflamatória.
   • Células dendríticas: Apresentam antígenos e modulam a resposta imune.
   • Células NK uterinas (uNK):
   • Não citotóxicas.
   • Auxiliam na remodelação das artérias espiraladas para garantir o suprimento sanguíneo adequado ao feto.
   • Células T reguladoras (Tregs):
   • Mantêm a tolerância imunológica, suprimindo reações contra o embrião.
6. Importância Imunológica• A relação entre o sistema imunológico materno e o embrião é um equilíbrio delicado entre tolerância e defesa:
   • Tolerância:
   • O sistema imunológico materno “aceita” o embrião, evitando ataques imunológicos.
   • Defesa:
   • Mantém proteção contra infecções no ambiente uterino.

Question 2

PRINCIPAIS ADAPTAÇÕES IMUNOLÓGICAS: TOLERÂNCIA

1

Answer 2

1. Tolerância Imunológica na Gestação• Conceito:
   • Durante a gestação, o sistema imunológico materno não entra em imunossupressão, mas adapta-se para tolerar o embrião, que é geneticamente diferente (semialogênico).

Remodelamento das Artérias Uterinas Espiraladas:

•	Importância:
•	Durante a gestação, as artérias uterinas precisam ser convertidas em vasos de baixa resistência para garantir o fluxo sanguíneo adequado ao feto.
•	Processo:
1.	Primeira fase:
•	Perda de continuidade do endotélio vascular, promovendo espaçamento entre as células endoteliais.
2.	Segunda fase:
•	Migração do trofoblasto (EVT - extravillous trophoblast) para dentro do lúmen vascular.
•	Formação de um pseudoendotélio, permitindo que o vaso se torne mais dilatado e menos resistente.

2. Leucócitos Deciduais• Decídua:
   • É o tecido endometrial modificado, essencial para a implantação e suporte do embrião.
   • Composição:
   • Principais leucócitos presentes:
   • Células NK uterinas (uNK): 70% do total.
   • Macrófagos: 20-25%.
   • Células dendríticas (DCs): 1-2%.
   • Células T: 3-10%.

Equilíbrio entre Citocinas:

•	Durante a gestação, é essencial um equilíbrio entre citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias:
•	Pró-inflamatórias: Necessárias para implantação e remodelamento inicial.
•	Anti-inflamatórias: Importantes para manutenção da tolerância ao embrião.

Progesterona:

•	Produzida inicialmente pelo corpo lúteo, e posteriormente pela placenta (a partir da 8ª semana).
•	Ajuda a modular a resposta imune materna.

3. Células Natural Killer Uterinas (uNK)• Função Geral:
   • Em contextos normais, as células NK possuem alta atividade citotóxica, eliminando células infectadas ou com MHC alterado.
   • Na gestação, a citotoxicidade é suprimida para evitar danos ao embrião.
   • NK endometriais (eNK) e deciduais (dNK):
   • Diferenciação mediada por TGF-beta e IL-15.
   • Funções na gestação:
   • Remodelamento vascular: Produzem fatores angiogênicos, como VEGF e PLGF.
   • Baixa citotoxicidade: Permitem a implantação do embrião.

Alterações na Pré-eclâmpsia:

•	Na pré-eclâmpsia, há uma redução na produção de PLGF, o que prejudica o remodelamento vascular e o fluxo sanguíneo para o feto.

Question 3

PRINCIPAIS ADAPTAÇÕES IMUNOLÓGICAS: TOLERÂNCIA

2

Answer 3

1. Função dos Macrófagos• Macrófagos Deciduais:
   • São células apresentadoras de antígenos (APCs) importantes na modulação imunológica durante a gestação.
   • Atuam no remodelamento das artérias espiraladas e na produção de citocinas reguladoras.
   • Ativação de M2:
   • Durante a gestação, predomina o perfil M2 (anti-inflamatório) dos macrófagos.
   • Eles produzem citocinas como IL-10 e TGF-beta, que favorecem a tolerância imunológica ao embrião.
2. Papel das Células Dendríticas• No início da gestação, as células dendríticas são imaturas, reduzindo sua capacidade de ativação imunológica e permitindo maior tolerância ao embrião.
   • Posteriormente, elas auxiliam na ativação de linfócitos T reguladores (Tregs) e no equilíbrio entre respostas Th1 e Th2.
3. Células NK Uterinas (uNK)• Diferença entre uNK e NK “convencionais”:
   • As uNK possuem menor citotoxicidade.
   • Sua diferenciação é mediada por IL-15 e TGF-beta.
   • Funções das uNK:
   • Remodelamento das artérias espiraladas.
   • Produção de fatores angiogênicos como VEGF e PLGF.
   • Alterações em complicações gestacionais:
   • Na pré-eclâmpsia, há redução do PLGF e disfunção das uNK, resultando em insuficiência do fluxo sanguíneo ao feto.
4. HLA-G e Tolerância Imunológica• O HLA-G é uma molécula específica do trofoblasto e desempenha um papel crítico na tolerância imunológica:
   • Ele se liga a receptores KIR nas uNK, reduzindo sua citotoxicidade e promovendo a aceitação do embrião.
   • Os trofoblastos extravilosos não expressam HLA de classe 1 e 2 convencionais, o que evita sua rejeição pelo sistema imune materno.
5. Estágios Imunológicos da Gestação• Primeiro Trimestre:
   • Ambiente pró-inflamatório associado à implantação do blastocisto e remodelamento vascular.
   • Segundo Trimestre:
   • Predomínio de perfil Th2 (anti-inflamatório), essencial para a manutenção da gestação.
   • Terceiro Trimestre:
   • Retorno do perfil pró-inflamatório, com aumento de citocinas inflamatórias (como TNF-alfa), necessário para iniciar o trabalho de parto.
6. Equilíbrio Th1/Th2• Durante a gestação, é essencial o equilíbrio entre respostas Th1 e Th2:
   • Th1 (pró-inflamatório): Predomina no início (implantação e remodelamento).
   • Th2 (anti-inflamatório): Predomina na maior parte da gestação.
   • Desequilíbrios podem levar a complicações:
   • Exemplo: Na pré-eclâmpsia, ocorre aumento exagerado de Th1, comprometendo a tolerância imunológica.

Question 4

GESTAÇÃO E DOENÇAS TH1 E TH2

Answer 4

Question 5

E QUANDO NEM TUDO DEU CERTO?

1

Answer 5

1. Desequilíbrio Imunológico• A falha na adaptação imunológica pode levar a um aumento de citocinas pró-inflamatórias e redução de citocinas anti-inflamatórias e progesterona.
   • Consequências:
   • Infertilidade.
   • Falha de implantação.
   • Abortos de repetição.
   • Pré-eclâmpsia.
   • Crescimento Intrauterino Restrito (CIUR).
2. Infertilidade• Definida como a ausência de gestação após 1 ano de tentativas regulares e desprotegidas.
   • Infertilidade sem causas aparentes:
   • Em cerca de 15% dos casos, nenhuma causa específica é encontrada nas mulheres (útero, trompas e ovários normais) ou nos homens (espermatozoides normais).
   • Pode estar associada a falhas na modulação imunológica uterina.
3. Falha de Implantação• Definição:
   • Ocorre quando o embrião não consegue se implantar ou manter sua implantação no útero.
   • Mecanismo:
   • Após a fertilização, o blastocisto alcança o útero e inicia o processo de implantação.
   • Em casos de falha, mesmo que ocorra produção de beta-hCG, os valores são baixos e insuficientes para sustentar a gestação.
   • Algumas vezes, forma-se o saco gestacional, mas não o embrião.
   • Fatores de risco genéticos:
   • Mulheres com genótipo KIR-AA combinado com HLA-C2 fetal apresentam maior risco de falha de implantação e pré-eclâmpsia.
4. Pré-eclâmpsia• Definição:
   • Doença identificada após 20 semanas de gestação, associada a hipertensão e comprometimento de órgãos-alvo.
   • Fisiopatologia:
   • Relacionada a uma segunda onda incompleta de invasão trofoblástica e remodelamento insuficiente das artérias espiraladas.
   • Isso resulta em vasos sanguíneos de alta resistência, comprometendo o fluxo sanguíneo para o feto.
   • Manifestações graves:
   • A pressão elevada pode levar a convulsões (eclâmpsia).
   • O tratamento definitivo é a retirada da placenta.
5. Crescimento Intrauterino Restrito (CIUR)• Definição:
   • Condição em que o feto apresenta peso ou tamanho abaixo do esperado para a idade gestacional.
   • Relação com a pré-eclâmpsia:
   • Fisiopatologia semelhante, com insuficiência do remodelamento vascular e fluxo sanguíneo inadequado para o feto.

Question 6

E QUANDO NEM TUDO DEU CERTO?

2

Answer 6

1. Modelo de Dois Estágios

Este modelo explica o desenvolvimento de complicações gestacionais como a pré-eclâmpsia, dividido em duas etapas principais:

Etapa -1 (Pré-Concepção)

•	Imunorregulação deficiente para antígenos paternos:
•	Antes da gravidez, a exposição ao sêmen do parceiro ajuda na adaptação imunológica ao material genético paterno.
•	Trocas frequentes de parceiro podem ser um fator de risco, pois comprometem essa tolerância imunológica.
•	Implicações:
•	A falta de exposição adequada ao material paterno pode contribuir para o desenvolvimento de pré-eclâmpsia.

Etapa 1 (8-18 semanas de gestação)

•	Placentação insuficiente:
•	Envolve remodelamento incompleto das artérias espiraladas pelo trofoblasto.
•	Resulta em fluxo sanguíneo inadequado para o feto, causando hipóxia e estresse oxidativo na placenta.
•	Consequências:
•	Compromete o desenvolvimento saudável da placenta e predispõe a complicações como pré-eclâmpsia e CIUR.

Etapa 2 (20-42 semanas de gestação)

•	Resposta inflamatória sistêmica exacerbada:
•	Nesta etapa, a disfunção placentária progride, desencadeando a liberação de fatores inflamatórios e angiogênicos na circulação materna.
•	Manifestações clínicas: Proteinúria, hipertensão, aumento de enzimas hepáticas e plaquetopenia.

2. Relação entre Estresse Oxidativo e Invasão Trofoblástica• Representação esquemática:
   • <8 semanas:
   • Falha inicial na invasão trofoblástica e estresse oxidativo elevado.
   • Pode levar a aborto precoce.
   • 9-11 semanas:
   • Perfusão uteroplacentária insuficiente.
   • Resulta em pré-eclâmpsia ou crescimento intrauterino restrito (CIUR).
   • >12 semanas:
   • Perfusão normal e invasão trofoblástica adequada.
   • Garante uma gestação bem-sucedida.

Pré-eclâmpsia como “um aborto que deu certo”:

•	A pré-eclâmpsia pode ser vista como uma falha no processo de adaptação imunológica e placentária, que não culmina em aborto, mas em complicações graves na segunda metade da gestação.

3. Pré-eclâmpsia• Fisiopatologia:
   • Inflamação exagerada e disfunção vascular resultam em resistência vascular aumentada, limitando o fluxo sanguíneo ao feto.
   • Os sintomas incluem hipertensão, proteinúria e edema.
   • Tratamento:
   • A remoção da placenta é o único tratamento definitivo.
   • Medidas de suporte incluem controle da hipertensão e monitoramento da saúde materna e fetal.
4. Considerações Finais• Adaptações imunológicas:
   • São fundamentais para a implantação e manutenção do blastocisto.
   • Patologias associadas:
   • Infertilidade, falha de implantação, aborto de repetição, pré-eclâmpsia e CIUR.
   • Pesquisa em andamento:
   • Estudos investigam o papel do HLA-G e do antígeno leucocitário humano em distúrbios autoimunes e gestacionais.
   • Diagnóstico:
   • Biomarcadores são promissores para o diagnóstico precoce de complicações gestacionais.