Övrig Pediatrik (allmän, onkologi, lite av varje) Flashcards
Vad är Gauchers sjukdom
Sjukdomens första beskrivning gav Philippe Gaucher i Paris 1882. Han trodde att stora abnorma celler i en förstorad mjälte var tecken till primär cancersjukdom.
Gauchers sjukdom är den vanligaste inlagringssjukdomen och utvecklas på grund av en ärftlig brist på det lysosomala enzymet glukosylceramidas (också kallad β-glukocerebrosidas, cerebrosid-β-glukosidas och E.C.3.2.1.45).
Genetik vid Gauchers?
ärvs autosomalt recessivt och beror på en punktmutation i genen för glukosylceramidas (GBA1) som finns på den långa armen av kromosom nr 1 (1q21). Det finns drygt 300 kända mutationer i denna gen men de två vanligaste mutationerna (N370S och L444P) förekommer hos drygt 50 % av patienterna och tillsammans med tre ytterligare mutationer (IVS2+1, D409H, 84GG) förekommer hos cirka 75-97 % av patienterna. Det finns bara svag korrelation mellan genotyp och fenotyp vid Gauchers sjukdom.
Diagnos av Gauchers?
Diagnosen fastställs genom att påvisa nedsatt enzymaktivitet av glukosylceramidas i lymfocyter i blodet. Mycket sällsynt brist på aktivatorproteinet för glukosylceramidas kan dock missas. Genmutationsanalys utförs när enzymbrist har bekräftats.
Att monitorers Gauchers?
Efter fastställande av diagnosen mäts markörer för sjukdomsaktivitet: chitotriosidas eller CCL 18. Chitotriosidas produceras av aktiverade makrofager och förekommer i höga nivåer i serum hos obehandlade patienter och sjunker vid effektiv behandling (farmakologisk eller stamcellstransplantation). Chitotriosidas är den bäst etablerade sjukdomsmarkören vid Gauchers sjukdom men cirka 5 % av patienterna har en mutation i chitotriosidas-genen och saknar chitotriosidas. Dessa patienter kan monitoreras med hjälp av mätning av kemokinen CCL18 (CCL18/PARC – pulmonary and activation-regulated chemokine).
Att behandla Gauchers?
Imiglukeras
Imiglukeras är ett rekombinant makrofagriktat glukosylceramidas (β-glukocerebrosidas) som återställer makrofagernas förmåga att bryta ner inlagrad glukosylceramid. Imiglukeras ges intravenöst som dropp under 1-2 timmar en gång varannan vecka men små barn får behandling 1-2 gånger per vecka åtminstone i början av behandlingen. Imiglukeras är indicerat för användning hos patienter med Gauchers sjukdom typ 1 eller typ 3 (kroniskt neuronopatisk) vilka uppvisar kliniskt signifikanta symptom.
Velaglukeras
Velaglukeras alfa produceras med genaktiveringsteknik i en human cellinje. Den är tillverkat för att underlätta enzymets internalisering av de fagocytiska målcellerna via mannosreceptorn. Velaglukeras är indicerat för intravenös behandling hos patienter med Gauchers sjukdom typ 1.
Initial dos av båda ERT är 60 E/kg kroppsvikt varannan vecka (eventuellt 120 E/kg Cerezyme i svåra fall hos små barn) som därefter justeras till minsta effektiva dos (vanligast 15-60 E/kg). ERT är vältolererad och effektiv mot de flesta symtom.
ERT är dock inte effektivt på en utvecklad bensjukdom samt passerar inte blodhjärn-barriären. Imiglukeras är godkänd för behandling av gravida och ammande kvinnor.
Miglustat
Miglustat hämmar enzymet glukosylceramidsyntetas som leder till betydligt mindre produktion av glukosylceramid. Den lilla kvarvarande aktiviteten av patientens eget glukosylceramidas räcker för att bryta ner glukosylceramid och balans mellan kroppens produktion och nedbrytning uppstår. Miglustat är tillgänglig i kapselform för oral behandling av mild till måttlig Gauchers sjukdom typ 1.
Den används också i vissa fall som tilläggsbehandling vid typ 3 (kombinationsbehandling ERT plus SRT). Rekommenderad startdos av miglustat är 100 mg x 1 som sedan under ett par veckor trappas upp till måldos 100 mg 1 x 3. För att minska risken för magbiverkningar (diarré och gaser) bör patienten reducera intag av disackarider under de första behandlingsveckorna. Miglustat ger effektiv reduktion av hepatosplenomegali, förbättring av blodvärden och skelettsjukdom. Miglustat passerar blodhjärn-barriären och forskning av den kliniska betydelsen pågår.
Miglustat är inte godkänd för behandling av gravida och ammande kvinnor.
Övrig behandling
Symtomlindrande behandling med bifosfonater (till exempel pamidronat), ortopedkirurgi, partiell splenektomi och levertransplantation kan komma i fråga i vissa fall av Gauchers sjukdom.
Allogen stamcellstransplantation (SCT) är det enda potentiellt botande behandlings-alternativet för Gauchers sjukdom men samtidigt förenat med hög transplantationsrelaterad mortalitet och risk för kronisk GVHD (graft-versus-host disease). Allogen SCT är inte längre rekommenderat för behandling av Gauchers sjukdom då annan farmakologisk behandling finns.
Forskning på autolog SCT efter gentransfer för Gauchers sjukdom har inte lett till introduktion av metoden i klinisk vardag.
Symptom vid Gauchers sjukdom - allmänt
Gauchers sjukdom är livslång med varierande svårighetsgrad från svår sjukdom vid födseln till ringa symtom med debut i vuxen ålder. Klassiskt, beroende på engagemang av nervsystemet och sjukdomens förlopp, delas Gauchers sjukdom in i tre huvudtyper. Gränser mellan sjukdomstyperna är dock oskarpa och man pratar nuförtiden hellre om fenotypisk continuum.
Gauches typ 1
Typ 1 – icke-neuronopatisk eller vuxen typ
Den vanligaste typen totalt sett med debutålder mellan ca 10 och 70 år. Präglas av ett långsamt progredierande förlopp under många år. Mutation N370S påträffas ofta bland typ 1-patienter. Möjliga symtom är:
Överdriven trötthet
Hematologiska symtom
- splenomegali (ofta, ibland massiv)
- avvikande perifer blodbild (ofta): trombocytopeni, anemi (normocytär, normokrom, lättare leukopeni
- hepatomegali
- lymfadenopati (sällan)
Icke-hematologiska symtom
- skelettsjukdom: skelettsmärtor, rubbad tillväxt hos barn, deformering (Erlenmeyers flaskförändring i långa ben)
- lever, lung, hjärt-påverkan.
Gauches typ 2
Typ 2 – akut neuronopatisk eller småbarnstyp
Den tidigt debuterande (0-3 månader efter födseln) sjukdomsformen har ett aggressivt förlopp och karakteriseras
mjält- och leverförstoring också av en rad allvarliga, snabbt progredierande, neurologiska skador. Barnen har svårt att öppna munnen (
trismus
laryngospasm
opistotonusställning
konvergent strabism
matnings- och sväljningssvårigheter; aspirationspneumonier.
Dessvärre finns ingen effektiv behandling för denna typ och därför är genomsnittlig överlevnad för dessa patienter bara cirka 1-2 år.
Gauches typ 3
Typ 3 – kroniskt neuronopatisk eller ungdomstyp
Mycket ovanlig typ globalt sett men cirka 40 % av patienterna med Gauchers sjukdom i Sverige har denna form. Den största gruppen av patienter med typ 3 i landet kommer från Norrbotten och norra Västerbotten och därför kallas denna typ för Norrbottenformen (’Norrbottnian type’ på engelska).
Mutation L444P (ofta i homozygot form) förekommer hos en stor andel av typ 3-patienter. Norrbottenformen räknas som en lindrigare variant av typ 3.
Typ 3 präglas av ett progressivt neurodegenerativt förlopp som varierar mycket i svårighetsgrad. Patienterna utvecklar neurologiska symtom, förutom symtom som vid typ 1. Det vanligaste neurologiska symtomet är svårigheter med snabba horisontella sackader, det vill säga att snabbt förflytta blicken i sidled.
epilepsi, strabism mental retardation ataxi spastisk parapares.
Hälften av de patienter som inte behandlas avlider före 12 års ålder. Tack vare behandling har överlevnadstiden ökat betydligt och numera finns flera av typ 3 patienter vid liv i 40-50 års ålder.
