Oncogeni e oncosoppressori Flashcards
HERV
Retrovirus con sequenze difettose di genoma integrate in quello umano (8%)
Teoria degli oncogeni e proto-oncogeni
- Scoperta
- Def
- vs
Scoperta Geni cellulari (protoncogeni) omologhi a oncogeni virali
- Def: gene con funzione fisiologica normale spesso coinvolto nella proliferazione cellulare o nel signaling cellulare: la sua mutazione attivante lo trasforma in oncogene.
- Protoncogene vs oncogene: grado di espressione maggiore nell’oncogene causata da una mutazione del protoncogene originario.
C-MYC e cico cellulare
- cos’è
- virus associato
- patologia umana
- azione
- proto-oncogene che codifica per un fattore di trascrizione espresso fisiologicamente e costantemente a bassi livelli. (oncogene se alti livelli)
– importante come esempio di oncogene che può attivarsi attraverso due meccanismi: per amplificazione o per traslocazione, causando rispettivamente leucemia HL-60 e linfoma di Burkitt. - virus della mielocitomatosi aviaria AMV
- promielociti della leucemia umana HL-60.
- agisce in senso positivo nel ciclo cellulare (sulla fase G1
– tende a formare un eterodimero con Max (eterodimero Myc Max) per la stimolazione della proliferazione - livelli Myc controllati negativamente da ext da TGF-beta e TGF-beta R
Regolazione Ciclo cellulare
segnali positivi che negativi:
* recettori tirosin chinasici presenti prevalentemente a livello della membrana
* recettori associati a proteine G
* recettori per TGFβ-
* integrine
* stato nutrizionale
Con sommatoria di questi segnali la cellula può attivare il ciclo o bloccarlo, usando interazioni tra CDKs (cyclin dependent chinases) attivate dalle cicline:
- chinasi che appartengono alla grande famiglia delle serin-treonin chinasi
- richiedono delle cicline diverse che, complessandosi, determinano fasi specifiche del ciclo cellulare.
Cicline e cicline-chinasi e fasi ciclo cellulare
- la fase G1, che è anche quella più estesa nel tempo, è determinata dal complesso ciclina D- CDK4/6.
- oltre il restriction point prevale la ciclina E in concerto con CDK2.
- la fase S è caratterizzata sempre dalla CDK2 associata però alla ciclina A.
- la fase G2 è determinata dal complesso ciclina B- CDC2.
- la mitosi è caratterizzata invece dalla ciclina B+CDC2.
Esiste punto di regolazione R a monte del programma e influenzato da segnali extracellulari. Se superato, eventi sono indipendenti da segnali ext
Ciclina D
regolata da segnali extracellulari:
- recettore per prolattina
- recettore per estrogeno
- recettori per GF (HER2, Erb-B2)
- mitogeni
- Recettori per le interleuchine
- RANK receptors che sfruttano NF-kB
Interazione Ciclina e CDK
Legare la CDK, allontanare l’activation loop dal sito attivo ed esporre l’ATP legato, consentendo l’accesso alle proteine bersaglio che vengono così fosforilate
Regolazione di Cicline e CDKs
- la limitazione della disponibilità delle cicline
- alcuni inibitori delle CDK, che sono più di uno. Espressione stimolata da senescenza cellulare / TGF / p53. Famiglie di inibitori delle CDK o CKI (non le uniche) sono:
– le cosiddette proteine INK4 (che sono molte, ad esempio p15, p16, p18, p19, (principalmente sul complesso ciclina D-CDK4/6)
– proteine Cip/Kip (es. p21) (principalmente su E-CDK2, A- CDK2, A-CDC2 e B-CDC2)
– famiglia retinoblastoma Rb
CDNK2A
CDK comunemente mutata in cellule cancerose, soptattutto in alcune forme ereditarie di cancro e melanoma familiare
(gene 9)
Terapie con inibitori CDKs
In carcinoma mammario (tumore assai comune), ad esempio, sono stati sviluppati dei farmaci che sono inibitori di CDK4/ CDK6 (cioè quelle chinasi che si complessano con la ciclina D).
Terapia: terapia inibitori CDK + ormonale, per un sottogruppo di tumore mammario che è negativo a HER2 e positivo al recettore ormonale
TGF-beta e ciclo cellulare
- Repressione trascrizionale di MYC (bassa disponibilità = no legame con Max)
- promuove espressione p15 (famiglia INK4) (regolatore negativo di complessi ciclinaD-CDK4/6.)
- promuove p21 (fortemente attivato anche da danno a DNA)
- promuove invasività cellulare => solo parziale inattivazione di TGFbeta in cancro
