Crescita dei tumori Flashcards
Cosa determina la frazione di crescita di un tumore?
Frazione della popolazione cellulare che è in attiva proliferazione.
Individuabile con immunoistochimica per:
- marcatore nucleare Ki67 o MIB-1 presente in tutte le fasi attive del ciclo cellulare
- Caspasi attivate e annexina V marcatori del processo apoptotico (metodica TUNEL assay)
Trend di crescita dei tumori
Di tipo Gompertziano: modello matematico che prevede la parte centrale della curva più pendente, quindi con caratteristiche esponenziali, mentre l’inizio e la fine con una pendenza ridotta, disegnando un grafico ad S (no esponenziale come se ci fosse solo replicazione)
- Punti meno pendenti di crescita:
– all’inizio per angiogenesi (processo non immediato), in quanto i tumori solidi per crescere velocemente hanno bisogno di generare nuovi vasi sanguigni che vanno a portare ossigeno e nutrienti al tumore per sostenere l’aumentato metabolismo e le aumentate esigenze di crescita rispetto ad un tessuto normale
– all’inizio per risposta immunitaria soprattutto innata
– alla fine subentrano il processo di morte cellulare delle cellule tumorali e i fenomeni legati alla difficoltà di nutrizione delle parti + profonde del tumore con la formazione di aree necrotiche
CELLULE IN ATTIVA PROLIFERAZIONE RISPONDONO A CHEMIO E RADIOTERAPIA
Latenza o dormienza clinica di un tumore
- Latenza: periodo di tempo in cui il tumore è presente, ma è una malattia invisibile dal punto di vista clinico
- Dormienza: cellule rimangono in equilibrio tra dormienza e morte per dato periodo. Tumori con dormienza:
– carcinoma mammario (recidiva a 1-2 anni e a 10-12 anni)
– melanoma (recidiva anche a 20 anni)
Tipi cellulari nei tumori
Eterogenei
Studiabili con immunofluorescenza
Diversi per Tumori Solidi e Tumori di origine ematologica
Tipiche cellule dei tumori SOLIDI
- Cellule tumorali
- Cellule mieloidi rispetto a linfoidi.
– CD45+
– Contrastano risposta immunitaria contro tumore
– Promuovono meccanismo di angiogenesi producendo citochine che inucono formazione di cellule sanguigne.
– Pro-tumorali
- Cellule mieloidi rispetto a linfoidi.
- Fibroblasti associati al tumore
– SMA+
– pro-tumorali
– produzione MEC che sostiene il tumore e produce corazza difficilmente penetrabile da farmaci
Origine clonale tumori
- evento iniziale per cui si passa da una cellula normale a una singola cellula tumorale (in rosso in figura);
- successivamente, attraverso trenta divisioni cellulari si passa ad avere circa un grammo di tumore che è l’equivalente stimato di 10^9 cellule che è, al momento, il limite inferiore di rilevabilità di una massa tumorale dal punto di vista clinico. Già possibile rilascio micro-metastasi
- dieci ulteriori divisioni cellulari raggiunge le 10^12 cellule, che è il limite considerato la soglia di compatibilità con la vita; presenza di macro-metastasi
Evoluzione cellule tumorali
Di tipo darwiniano (TUMORI SONO STRUTTURE CHE EVOLVONO)
- alcune cellule rimangono uguali a quella primigenia
- altre hanno acquisizione mutazioni e tratti genetici diversi da cellula di origine
=> Popolazione tumorale può avere dei sub- cloni che possono avere diverse proprietà associate
Nel corso della crescita tumorale dalla singola cellula tumorale si può generare una progenie che si assomiglia ma non è esattamente la stessa.
=> possibile sfasatura tra
- la struttura genetica del tumore all’inizio e quella che è incorsa durante la crescita del tumore,
- oppure per esempio tra la diagnosi e la recidiva.
Modello stocastico di crescita tumorale
Tumore formato da tanti sub-cloni che hanno delle proprietà diverse e che possono essere geneticamente distinti
Modello della cellula tumorale staminale della crescita dei tumori
Ipotizza che le cellule tumorali non siano affatto, seppur diverse, equivalenti nella loro capacità di formare il tumore, ma che ci siano delle cellule fondatrici, le cancer stem cells, delle cellule intermedie dal punto di vista della loro capacità proliferativa e delle cellule con una ridotta capacità proliferativa che sono poi le cellule finali.
=> Cancer stem cells hanno il self renewal (divisione dà 1 cellula tumorale e 1 cancer stem cell) & vera capacità di formare il tumore
NON ADATTA A TUTTI I TUMORI
- Test Laboratorio:
– prendono mille cellule tumorali da un tumore e si prova a farle crescere in vitro in terreni semisolidi come l’agar, solo una piccola parte di queste cellule è capace di formare delle colonie
– non tutte le cellule tumorali inoculate negli animali sono in grado di formare tumore
Caratteristiche cancer stem cells
Signaling:
- queste cellule hanno attivazione di vie di segnale come Notch, Hedgehog, TGFβ, SNAIL, TWIST, YAP/TAZ e Wnt; meno presenti in cellula tumorale normali
Marcatori
- fungono da “identikit” per poterle riconoscere
Caratteristiche tumore:
- si teorizza determinino aggressività e malignità tumore
Origine delle cancer stem cells
- Modello gerarchico:
1. all’origine di tutto cellula staminale normale di quel tessuto
2. qualche evento di tipo cancerogenico con alterazione del genoma
3. formazione di una cancer stem cell
4. Proliferazione con formazione cellule progenitore: capaci di proliferare ma non di rigenerare se stesse
5. Proliferazione e formazione dìcellule tumorali indifferenziate con morte poi di alcune - Modello dinamico
– cancer stem cells originano per de-differenziazione di cellule tumorali differenziate, sotto l’influenza del microambiente.
Percentuale di cancer stem cells
valutata attraverso l’analisi di diversi marcatori caratteristici in quel determinato tumore (spesso % basse ma se troppo alte mettono in discussione teoria)
Tumore liquido con Cancer stem cells
Leucemia mieloide acuta
- Marcatori: cellule CD34+/CD38-
Carcinoma Mammario
- Marcatori stem cells: CD44+/CD24-
A distanza di mesi si trova un mix di tutte le cellule, perché la cellula staminale rigenera le diverse sottopopolazioni che sono presenti nel tumore.
Farmaci Chemioterapici
- Target
- Cellule in attiva replicazione
- Scarsa speificità
- Esempi:
– Ciclofosfamide: agente alchilante attivato da citocromo P450 e che media alchilazione DNA
– Temozolomide: derivato dalla Dacarbazina, molto utilizzato nel trattamento del sistema nervoso centrale, in modo particolare nei glioblastomi
– Carboplatino
– Antimetaboliti (analoghi dei nucleosidi) che inibiscono sintesi DNA
– Tassani: chemioterapici derivati da piante
CSC e terapie
tumori solidi abbiano come base una popolazione di cellule staminali tumorali protetti dagli effetti tossici della chemioterapia, radioterapia e immunoterapia che non colpisce CSC (possono essere quiescenti) => trattamento tradizionale avrà un effetto a breve termine
=> terapie sono usate per contenere tumore
