Hallmarks of cancer e Patogenesi Tumorale Flashcards
Hallmarks of cancer (5)
Caratteristiche comuni che possono essere trovate in tutti i tipi di tumore
1. Capacità di proliferare e crescere in modo autonomo e autosostenuto (Sustaining proliferative signaling): cellule si svincolano dai meccanismi di controllo e diventino autonome nella generazione di segnali mitogenici. Un esempio semplice di questo è il fatto che la cellula tumorale produce autonomamente dei segnali di crescita mitogenici a stimolazione autocrina
2. Evasione dagli stimoli antiproliferativi (Evading growth suppressors): cellula tumorale, quindi, aumenta i segnali positivi mitogenici e diminuisce i segnali negati antimitogenici o aumenta la resistenza ad essi
3. Capacità di resistere a sistemi e programmi che inducono morte cellulare programmate
4. Immortalità replicativa o immortalizzazione cellulare (Enabling replicative immortality): no erosione telomerica => no senescenza cellulare
- Caratteristiche che il tumore deve assumere come tessuto
5. Induzione della neoformazione di vasi
6. Capacità di attivare una crescita invasiva: aumento crescita numerica e capacità di staccarsi e invadere i tessuti circostanti (attivazione inappropriata di programma geneticamente definito di crescita invasiva presente anche nelle cellule normali)
Equilibrio proliferazione e morte cell
Aumento numero di cellule è legato o
- a resistenza a meccanismi di resistenza a morte programmata (equilibrio spezzato)
o a
- elevato indice proliferativo (es. leucemie)
Emerging Hallmarks
- Def
- Elenco
- Def: tratti fenotipici che provocano:
– Deregolazione dei processi bioenergetici cellulari (riarrangiamento del metabolismo cellulare)
– Evasione i sistemi utilizzati dalla risposta immunitaria per eliminare le cellule che presentano degli elementi non self (inibizione check-point risposta immunitaria)
– Instabilità genetica (cellule tumorali mutano + del normale) fondamentale x raggiungere fenotipi minimi tumorali
– Tumor-promoting inflammation
Patogenesi tumorale
- eziologia
- Fattori
- Tipi di mutazioni
- Eziologia: mutazioni genetiche multiple accumulate in lungo tempo che fanno assumere fenotipi tumorali.
- Multifasica
- Multifattoriale
Geni mutati divisi in 2 categorie:
– oncogeni e proto-oncogeni: attività favorisce l’acquisizione dei tratti fenotipici caratteristici delle cellula tumorale (geni che stimolano proliferazione) (mutazioni GOF)
– Oncosoppressori: si oppongono in vari modi alla trasformazione tumorale e inibiscono l’acquisizione di uno di questi tratti fenotipici (geni anti-mitotici) (mutazioni LOF) - Mutazione
– LOF
– GOF
– Neomorfica (assunzione nuova funzione)
Tumori sporadici
- Patogenesi
- Frequenza
- Patogenesi: mutazioni somatiche
- 90% tumori
- Cause Mutazioni
– mutageni esogeni
– mutageni endogeni: prodotti dal metabolismo / reazioni di transmetilazione / errori replicativi (difetto meccanismi di controllo endogeni es. Sistemi di riparo & Sistemi antiossidanti)
Tumori Ereditari
- Patogenesi
- Frequenza
- Mutazioni nella linea germinale
- 10%
- Mutazioni in genoma nucleare e/o mitocondriale
Mutazioni genoma mitocondriale
- Caratteristiche
- Prodotti
- Cause di mutazione
- Fenotipi
- Sistemi di protezione
- Circolare con 14kbp
- Compatto
- Codifica per:
– subunità dei complessi della catena respiratoria (la maggior parte delle subunità dei complessi della catena respiratoria sono codificati a livello nucleare così come la DNA polimerasi γ che replica il genoma mitocondriale);
– RNA ribosomiale mitocondriale;
– tRNA mitocondriali. - Mutazioni per:
– esposizione alla catena respiratoria, principale fonte di ROS senza protez istoni
– compattezza dell’informazione genetica => una mutazione sul genoma mitocondriale abbia un’elevata probabilità di esitare in un fenotipo - Fenotipi:
– problemi in catena trasporto elettroni => aumento ROS - Protezione grazie al grande n° di organelli (eteroplasmia) e al fatto che x manifestazione fenotipo necessario coinvolgimento 80% mutazioni
Definizione carico mutazionale
- Definizione
- Esempi
- Clinica
Def: Numero di mutazioni somatiche non sinonime per megabase di DNA. Di centinaia (passenger mutations) solo poche (driver’s mutation) hanno signiificato patogenetico e ancora meno sono targettizzabili da farmaci (actioner mutations) (tutte ainsorgenza randomica)
- minore in Astrocitoma pitocitico e neoplasie ematologiche (rare e con mutazioni patognomiche)
- Maggiore in melanoma e carcinoma squamoso del polmone (causati da cancerogeni altamente mutageni = UV e fumo)
- Impatto clinico:
- tumori aventi alto carico mutazionale rispondono meglio alle immunoterapie con inibitori dei checkpoints immunologici
Fattori che inducono mutazioni
- età del paziente;
- esposizione a mutageni (come i raggi UV o il fumo di sigaretta);
- alterazioni del funzionamento delle cicline della famiglia AID/APOBEC: sistemi enzimatici che funzionano deaminando citosine, generando così uracile su DNA, RNA o entrambi =>
– Proteggono le cellule dagli RNA virali esogeni
– ipermutano alcune regioni cromosomiche, ad esempio le regioni ipervariabili degli anticorpi. Quando questi enzimi sono deregolati, possono generare un elevato carico mutazionale, con un pattern caratteristico di mutazioni (legate quindi alla deaminazione della citosina); - difetti nel mantenimento dell’integrità del DNA, associato a deficit del riparo.
Eziologia mutazioni tumorali
- Definizione cancerogeno
- Classificazione agenti
Se causa induce mutazioni => è cancerogena
Agenti eziologici:
- Invecchiamento è causa principale delle patologie tumorali; infatti, normalmente invecchiando, si verifica accumulo fisiologico di mutazioni genetiche;
- Ereditarietà;
* Ambiente circostante:
– Fattori cancerogeni fisici;
– Fattori cancerogeni chimici;
– Fattori cancerogeni infettivi: agenti patogeni infettivi che causano mutazioni, (soprattutto virus, tra i batteri invece soltanto l’Helicobacter pylori è cancerogeno).
Classificazione IARC (International Agency for Research on Cancer)
- Funzione
- Per determinare cancerogenicità mediante studi epidemiologici/sperimentali/molecolari
- gradazione NON associata con potenza cancerogena: DICE SOLO QUANTO FORTE è LA CORRELAZIONE
- 5 livelli:
– Gruppo 1: certamente cancerogeno;
– Gruppo 2A: probabilmente cancerogeno;
– Gruppo 2B: possibilmente cancerogeno;
– Gruppo 3: non si conosce la cancerogenicità di tali sostanze;
– Gruppo 4: probabilmente non cancerogena (sicura solo il caprolattame)
Gruppo 1 IARC
- Caratteristiche
- Esempi
- Sostanze certamente cancerogene per uomo
- Es.
- absesto,
- fumo di sigaretta,
- radiazioni non ionizzanti UV: danno oncogeno cutaneo (basso potere di penetrazione) che aumenta se
– fenotipo cutaneo chiaro
– presenti alcuni polimorfismi genetici dei recettori della melanocortina (MCR) (LOF)
– basalioma (neoplasia + frequente ma che invade solo localmente): colpisce cellule basali
– carcinoma squamoso della cute (molto frequente): colpisce cheratinociti - bevande alcoliche
- carni lavorate (sottoposte a processi di conservazione))
- Stili di vita
– fumo
– alcol
– dieta
Elenco Agenti chimici:
- aflatossine (da ceppi di miceti che contaminano arachidi e cereali): epatotossicità, cancerogene per ingestione
- Asbesto (fibra minerale per la produzione di eternit e ferodi): cancerogeno per inalazione
- Benzene: cancerogeno per inalazione ed ingestione
- Cromo esasalvante (per produzione leghe metalliche e cromature): cancerogeno per inalazione e ingestione
- Ossido di etilene (maturante artificiale): cancerogeno per inalazione
- Cloruro di vinile monomero (base per produz PVC)
- Acetaldeide (da metabolismo etanolo)
Test di AMES
test di laboratorio utilizzato con
il fine di valutare la mutagenicità di una
sostanza:
- sostanze testate sono cancerogene in quanto mutagene => mutagenicità di una sostanza chimica o di un miscuglio di sostanze chimiche può essere valutata aggiungendole ad una coltura di Salmonelle senza istidina e facendo poi crescere queste Salmonelle in un terreno senza istidina
- Salmonelle non mutate non cresceranno, mentre Salmonella mutata sopravviverà.
Test di AMES modificato
Per sostanze non mutagene di per se ma che lo diventano una volta metabolizzate da organismo a livello principalmente epatico e trasformate in “carcinogeno finale” (enzimi epatici come P450 aumentano cancerogenicità alcune sostanze)
