Normes de fabrication Flashcards
Quels sont les facteurs dont dépend la vitesse de dissolution?
- La drogue
- Le solvant
- L’épaisseur de la couche de diffusion
- La taille de la particule de drogue
Décrire les varibales de l’équation suivante:
dm/dt= (DA(Cs-C))/h
D: coefficient de diffusion A: surface de la particule Cs: concentration à saturation C: concentration dans le milieu H: épaisseur de la couche de diffusion
Quels sont les facteurs qui affectent la dissolution?
Aire de contact (A) Concentration (C) Solubilité (Cs) Coefficient de diffusion (D) Couche de diffusion (h)
Qu’est-ce qui affecte l’aire de contact?
- Taille des particules
- Dispersibilité des particules
- Porosité
Qu’est-ce qui affecte la concentration?
- Volume du liquide de dissolution
* Échantillonage du liquide de dissolution (lors de l’évaluation avec un appareil)
Qu’est-ce qui affecte la solubilité?
- Nature du milieu de dissolution (pH, concentration sels)
- Température
- Forme cristalline du solide
- Présences d’autres agents
Qu’est-ce qui affecte le coefficient de diffusion?
- Température
* Viscosité du milieu
Qu’est-ce qui affecte la couche de diffusion?
- Vitesse d’agitation
* Position de l’agitateur
Qu’est-ce que la diffusion?
Propagation des molécules de soluté dans le solvant.
V/F- La dissolution est essentielle pour que le principe actif rejoigne son site d’action.
Vrai
Les paramètres ___________ dépendent du médicament.
Les paramètres ___________dépendent du patient (généralement similaires)
Physicochimiques
Biologiques
Les critères d’évaluations de la qualité des médicaments doivent être _________.
Objectif (L’évaluation ne doit pas dépendre du juge.)
V/F- La qualité des médicaments doit pouvoir être évaluée en absence de comparatifs.
Vrai
V/F-L’évaluation du médicament doit être dichotomique.
Vrai
Si un lot est homogène, qu’est-ce qui peut informer sur sa qualité?
Des tests destructifs
Qu’est-ce qui définit les critères auxquels les médicaments doivent répondre?
Les normes
En vertu de quel Règlement existe-il une norme prescrite par le Règlement ou dans une publication dont le nom figure à l’Annexe B de la loi – il est interdit de vendre cette substance à moins qu’elle ne soit conforme à la norme?
Le Règlement sur les aliments et drogues
Que se passe-t-il lorsqu’aucune norme n’existe dans les 8 publications?
Le médicament doit rencontrer la “norme reconnue” par Santé Canada lors de l’approbation du médicament.
Qu’est-ce qui est concerné par la norme sur le principe actif?
- L’identification de la molécule
- Les méthodes analytiques
- Le degré de pureté
Qu’est-ce qui est concerné par la norme sur la forme pharmaceutique?
- La teneur
- Les méthodes analytiques
- Les tests de performance nécessaires
- Le degré de pureté
Est-ce que les normes sont des absolus immuables?
Non
Les normes évoluent-elles dans le temps?
Oui
Quelle est la plage de teneur standard pour toutes les formes pharmaceutiques?
Limitation entre 90% et 110% de la teneur indiquée
Qu’est-ce que la solubilité d’une substance?
À une température donnée, la solubilité est définie comme la quantité maximum de soluté pouvant être dissoute par une quantité donnée de solvant, à l’équilibre.
V/F- La solubilité est une constante pour un solvant et une température donné.
Vrai
Qu’est-ce qui favorise la solubilité dans l’eau?
- La capacité à former des ponts hydrogène avec l’eau
* La présence de charges permettant les interactions ioniques
QSJ- Molécule qui cède un proton à un accepteur.
Acide
QSJ- Molécule qui accepte un proton d’un donneur.
Base
V/F- Une molécule d’eau peut jouer le rôle d’acide (donner un proton) ou de base (accepter un proton)
Vrai
Quel est le pH de l’eau pure?
7
Quel est le pH pour une concentration en ions H+ supérieur à 10^-7?
Le pH est acide et inférieur à 7
Quel est le pH pour une concentration en ions H+ inférieur à 10^-7?
Le pH est basique et supérieur à 7
Dans quel condition les acides faibles donnent-ils leur proton?
uniquement lorsqu’il y a en a peu dans la sln
Dans quel condition les bases faibles acceptent-ils un proton?
uniquement lorsqu’il y a en a bcp dans la sln
QSJ- Un acide déprotonné.
base conjugée
QSJ- Une base protonnée.
acid econjugué
Sous forme solide de quoi les molécules ionisées ont-elles besoin?
un contre ion
V/F- Les équilibres acido-basiques peuvent être caractérisées par une constante d’équilibre.
vrai
V/F- Seul le principe actif doit maintenir son intégrité chimique.
faux, les excipients aussi
Qu’est-ce qui est un paramètre important afin d’assurer l’efficacité et l’innocuité jusqu’à la date d’expiration?
la stabilité chimique
QSJ- Dégradation d’une molécule par réaction avec l’eau.
hydrolyse
Lors de la dégradation d’un principe actif, qu’est-ce qui diminue?
sa concentration
Afin de conserver une teneur suffisante, qu’est-il possible de faire au départ avec le médicament?
mettre plus de PA (ex: 110%) pour rester dans l’intervalle de conformité plus longtmeps (90-110%)
Dans quel cas l’approche suivante est-elle valide?
Afin de conserver une teneur suffisante (>90% de la teneur indiquée), on peut décider de mettre plus de principe actif au départ (ex. 110%), pour rester dans l’intervalle de conformité plus longtemps
le produit de dégradation ne doit pas être toxique
QSJ- Augmentation du nombre de liaison C-O ou diminution du nombre de liaison C-H.
oxydation
L’oxydation est-il un processus réversible?
oui
En présence d’agent oxydant, l’équilibre est déplacé vers le _________.
produit oxydé
Quels facteurs accélèrent la réaction d’oxydation?
lumière
présence d’oxygène
présence de métaux lourds
Les réactions de dégradations peuvent-elles subvenir en séquence?
oui
QSJ- Conversion d’une molécule en un autre isomère
isomérisation
Qu’est-ce qu’un isomère?
molécule possédant la même formule chimique, mais étant d’une autre conformation
V/F- Des isomères sont toujours autant actifs pharmacologiquement.
faux, un isomère peut etre bcp moins actif pharmacologiquement qu’un autre
QSJ- Une réaction entre deux (ou plus) molécules similaires qui forme un lien covalent entre elles.
la dimérisation et la polymérisation
Une même molécule peut-elle avoir plusieurs modes de dégradation?
oui
Quelles sont les conditions environnementales qui peuvent accélérer la dégradation?
- température : en général, plus la T est élevée, plis laréaction est rapide
- solvant : la réaction d’hydrolyse requiert de l’eau, en milieu anhydre, l’hydrolyse a lieu moins rapidement
- pH : le pH trop acide ou trop alcalin peut accélérer le processus de dégradation
- présence d’oxygène
- présence de lumière
QSJ- Réaction (oxydation ou isomérisation) accélérées en présence de lumière.
photodégradation
la stabilité physique est-elle importante?
oui
Quels sont les instabilités chimiques possibles pour les médicaments liquides? Et quels sont leurs impacts?
adsorption sur le plastique
extraction plastique/plastifiant
- diminution teneur PA
- toxicité
- apparence
Quels sont les instabilités chimiques possibles pour les médicaments en solution? Et quels sont leurs impacts?
précipitation
- diminution teneur
- diminution homogénéité
Quels sont les instabilités chimiques possibles pour les médicaments en suspensions? Et quels sont leurs impacts?
formation cake/sédiments impossibles à resuspendre
- diminution teneur
- diminution homogénéité
- apparence
Quels sont les instabilités chimiques possibles pour les médicaments sous forme d’émulsions? Et quels sont leurs impacts?
crémage et diminution de la viscosité
- apparence
- diminution homogénéité
Quels sont les instabilités chimiques possibles pour les onguents et les formes solides? Et quels sont leurs impacts?
- séparation
- changement de polymorphisme
- craquement
- apparence
- diminution dissolution
- diminution protection
Comment est-il possible de tester la stabilité des médicaments (teneur, produits de dégradation, vitesse de dissolution) étant donné que beaucoup de tests sont destructifs?
des échantillons choisis au hasard doivent être sélectionnés
Quel est l’objectif des tests de stabilité ?
prédire le moment où la drogue ne se conformera plus aux standards de qualité
Quelles sont les deux étapes d’élaboration de tests de stabilité?
- étape de préformulation (PA seul): identifier les produits et mécanismes de dégradation
- sur la formulation: stabilité accélérée (stress testing), cycles de température (pour certains produits) –> (pour prédire ce qui arrivera)
- photostabilité et stabilité à long terme –> surveillance des lots distribués
Qu’est-ce que la loi d’Arrhenius décrit?
la variation de vitesse d’une cinétique chimique en fonction de la température
Décrire les varibales de l’équation suivante:
𝑘 = 𝐴𝑒^(−𝐸/𝑅𝑇)
k: coefficient de vitesse A : facteur pré-exponentiel E : énergie d'activation R : constante universelle des gaz parfait T : température
Quelles sont les limitations des études de stabilité accéléré à température élevée?
- Réactions qui n’arrivent ps à la T de conservation réelle
- réactions de dégradation secondaire peuvent survenir
- fonte des excipients et PA
- certains réactifs peuvent ne pas avoir la même solubilité (ex: O2)
Quels sont les avantages des tests de conservations à long terme?
- ces études veulent mimer les conditions réelles de conservation
- les conditions réelles dépendront de la zone géographique dans laquelle les médicaments seront conservés
Qu’est-ce que les agences règlementaires demandent lors de l’approbation règlementaire?
- tests de stabilité accélérée – > 6 mois minimum (ex: 40 deg C 75% HR)
- test de stabilité long terme –> 12 mois min (selon la zone) et min 3 lots différents
- tests intermédiraires si besoin
- si des changements significatifs sont détectés lors de la dégradation accélérée
- condition entre long terme et accéléré –> min 6 mois
