Neurotransmissões Colinérgicas Periféricas

Question 1

Onde estão as sinapses colinérgicas do organismo?

Answer 1

Nas sinapses que partem do núcleo basal de Meynert, na sinapse entre os neurônios pré-ganglionares e pós do SNAS e Parassimpático, na sinapse entre o neurônio pós-ganglionar do SNAP e o órgão efetor, na sinapse entre o nervo esplâncnico e a medula da adrenal e na sinapse entre o neurônio motor e a placa motora do MEE.

Question 2

Explique a síntese de acetilcolina (Ach).

Answer 2

É feita pela enzima colina acetiltransferase, que transfere um grupamento acetil proveniente do piruvato mitocondrial à colina. A Ach sintetizada é capturada para o interior de vesículas no terminal colinérgico pelo transportador vesicular de Ach.

Question 3

Qual o efeito das drogas hemicolínio (HC-3) e vesamicol bioquimicamente e clinicamente?

Answer 3

Inibe a captação de colina para o interior do terminal e e inibe o transportador vesicular de Ach, respectivamente. Ambas as drogas apresentam como efeito clínico reduções significativas das transmissões colinérgicas.

Question 4

Como ocorre a liberação de Ach para a fenda sináptica?

Answer 4

Quando o potencial de ação propagado pela fibra colinérgica alcança o terminal colinérgico, há ativação de canais iônicos de Ca++ com consequente influxo de cálcio. Esses íons ativam a calmodulina que promove a cadeia de processos que culminará na fusão da vesícula com a membrana do terminal colinérgico.

Question 5

Quais os tipos de receptores colinérgico e onde estão localizados?

Answer 5

Eles estão localizados nos gg autonômicos, na medula da adrenal, nos órgãos efetores parassimpáticos, na placa motora e nos terminais nervosos colinérgicos e adrenérgicos. São divididos em nicotínicos e muscarínicos.

Question 6

Quais os tipos de receptores colinérgicos muscarínicos e onde estão localizados?

Answer 6

Existem 5 tipos (1-5), porém os principais são M1, M2 e M3. M1: M2: coração (bradicardia e inotropismo negativo) M3: músculo circular da íris (miose), músculo ciliar (adaptação do cristalino para visão próxima), musculatura lisa dos brônquios (broncoconstrição e aumento da secreção brônquica), musculatura lisa de estômago, intestino e bexiga (contração dessa musculatura e relaxamento de esfíncteres), genitália masculina (ereção), vasos (contração ou dilatação, a depender da integridade do endotélio), glândulas salivares, lacrimais e estomacais.

Question 7

Há inervação parassimpática nos vasos? Explique.

Answer 7

Não há inervação parassimpática nos vasos, sendo que essa inervação é feita exclusivamente por fibras do SNAS. No entanto, existem receptores M3 na musculatura lisa dos vasos. Os efeitos da ativação desse receptor dependem do grau de integridade do endotélio: íntegro (vasodilatação) ou lesado (vasoconstrição).

Question 8

Quais os tipos de receptores colinérgicos nicotínicos e onde estão localizados?

Answer 8

Nicotínicos neuronais (localizados nos gg autonômicos) e musculares (localizados na placa motora).

Question 9

O que é uma droga colinomimética? Qual seu efeito?

Answer 9

São agentes que, INTERAGINDO COM OS RECEPTORES COLINÉRGICOS, causam mudanças conformacionais efetivas em tais receptores (atividade intrínseca). Os efeitos desse grupamento de drogas podem ser: abertura de canais iônicos (Nn e Nm) ou alterar as concentrações intracelulares de 2° mensageiros (M1-M5).

Question 10

O que é um colinomimético nicotínico e muscarínico?

Answer 10

É um agente agonista de receptor colinérgico nicotínico e muscarínico, ativando ambos os receptores.

Question 11

Dê exemplos de drogas colinomiméticas nicotínicas e muscarínicas? Por que são usadas ao invés da Ach?

Answer 11

Metacolina e carbacol. São utilizadas no lugar da Ach pois esta é rapidamente metabolizada e degradada pela acetilcolinesterase, portanto essas drogas produzem o mesmo efeito da Ach, porém com maior duração.

Question 12

O que são colinomiméticos nicotínicos?

Answer 12

São agonistas de receptores colinérgicos nicotínicos, podendo ser seletivos (Nn ou Nm, apenas) ou não-seletivos.

Question 13

Dê exemplos de colinomiméticos nicotínicos não seletivos, seletivos para Nn e seletivos para Nm.

Answer 13

Não seletivos: nicotina, lobelina e tetrametilamônio (TMA). Seletivos Nn: dimetilfenilpiperazina. Seletivos Nm: feniltrimetilamônio.

Question 14

Por que é difícil prever o resultado clínico do uso de um colinomimético nicotínico?

Answer 14

Pois essas drogas produzem rapidamente a dessensibilização desses receptores, fazendo com que enquanto os gg simpáticos estão sendo estimulados, há uma dessensibilização dos parassimpáticos, e o contrário também é verdadeiro.

Question 15

O que são colinomiméticos muscarínicos?

Answer 15

São agonistas de receptores colinérgicos específicos para receptores muscarínicos, podendo ser seletivos ou não. Apesar dessa diferenciação, não há nenhuma droga seletiva para M2-M5, apenas para M1.

Question 16

O que é um agente anticolinesterásico? Qual seu principal efeito?

Answer 16

São drogas que atuam inibindo a ação da enzima acetilcolinesterase (AChE), produzindo um aumento nos níveis de ACh nas fendas sinápticas e incrementando os efeitos desse neurotransmissor, por isso pode ser considerado um colinomimético de ação indireta.

Question 17

Quais os tipos de anti-AChE?

Answer 17

Reversíveis e Irreversíveis.

Question 18

Quais os tipos de anti-AChE reversíveis? Dê exemplos.

Answer 18

Aqueles que não se ligam covalentemente: edrofônio (ação ultracurta, lipofóbico), donezepil, tacrina e galantamina (essas 3 são lipofílicas, sendo usadas no tto de Alzheimer). Aqueles que se ligam covalentemente: neostigmina.

Question 19

Quais os tipos de anti-AChE irreversíveis? Dê exemplos.

Answer 19

Virtualmente irreversíveis (organofosforados): são altamente lipofílicos, podendo penetrar a pele e o SNC. São utilizados nos agrotóxicos e no tto de glaucoma (ectiofato).

Question 20

Qual efeito é produzido pelas seguintes situações: a) Pequena administração EV de ACh. b) Grande administração EV de ACh. c) Administração de ACh com uso prévio de colinolíticos muscarínicos não seletivos.

Answer 20

a) Diminuição da PA, pois houve ativação de receptores M3 dos vasos, e taquicardia, pois houve reflexo nos baroceptores. b) Diminuição da PA com bradicardia, pois a ACh atuando nos receptores M2 do coração estão inibindo o reflexo da taquicardia. c) Aumento da PA com taquicardia, pois só serão ativados os receptores dos gg autonômicos e da medula da adrenal.

Question 21

Qual o uso da neostigmina na prática médica?

Answer 21

Usados para reverter o bloqueio da transmissão neuromuscular produzido por agentes colinolíticos nicotínicos não despolarizantes (reversão por competitividade).

Question 22

O que são agentes colinolíticos?

Answer 22

São agentes que, INTERAGINDO COM OS RECEPTORES COLINÉRGICOS, não determinam qualquer efeito sobre o receptor, reduzindo ou impedindo os efeitos que seriam gerados pela ação de colinomiméticos.

Question 23

O que são agentes colinolíticos muscarínicos?

Answer 23

São aqueles que se ligam ao receptor muscarínico não seletivamente e o inibe competitivamente, como é feito pela ATROPINA e escopolamina.

Question 24

Como é escolhido o agente colinolítico muscarínico não seletivo para determinada situação clínica? Dê exemplos.

Answer 24

Identifica-se as propriedades estruturais do fármaco, distinguindo se ele penetra ou não facilmente no SNC. Ou seja, como a atropina e a escopolamina penetram facilmente no SNC, elas não são viáveis para uma aplicação clínica em que o objetivo é apenas a ação periférica. Ex: uso de drogas dilatadoras de pupila (poderia usar a atropina e a escopolamina, porém seus efeitos seriam de duração muito maior que a desejada, aumentando o desconforto do paciente).

Question 25

Quais os usos da atropina?

Answer 25

Uso em pacientes que receberam doses elevadas de neostigmina ou que foram infectados por organofosforados.

Question 26

Dê exemplos de agentes colinolíticos muscarínicos seletivos.

Answer 26

M1: pirenzepina; M2: metoctramina; M3: 4-DAMP; M4: himbacina.

Question 27

Quais os tipos de colinolíticos nicotínicos?

Answer 27

Podem ser neuronais (ganglioplégicos) ou musculares (bloqueadores neuromusculares - agente curarizante ou relaxante muscular).

Question 28

O que são os agentes ganglioplégicos? Dê 1 exemplo.

Answer 28

São agentes colinolíticos nicotínicos neuronais, tendo como principal exemplo o hexametônio, bloqueando competitivamente.

Question 29

Quais os efeitos dos agentes ganglioplégicos?

Answer 29

Era de se esperar que essas drogas inibissem a atuação de ambos os SNAS e SNAP, já que os gg dos dois sistemas apresentam os receptores nicotínicos neuronais. No entanto não é isso que acontece. Observa-se que, após a administração do hexametônio, ocorre o efeito do sistema que apresenta menor tônus sobre o órgão. Ou seja: vasos (vasodilatação), coração (taquicardia), íris (midríase), músculo ciliar (foco para visão a distância), TGI (diminuição de motilidade e secreções), bexiga (retenção urinária).

Question 30

O que são os bloqueadores neuromusculares? Quais os tipos?

Answer 30

São agentes colinolíticos nicotínicos específicos para os receptores Nm. São divididos em não despolarizantes (curarizantes) e despolarizantes.

Question 31

Qual o efeito da administração da ACh sobre o bloqueio neuromuscular promovido pelos despolarizantes e não despolarizantes? Qual agente pode produzir esses efeitos?

Answer 31

Quando houve bloqueio neuromuscular por agentes não despolarizantes, a administração de ACh reverte competitivamente o bloqueio, mas o bloqueio causado pelos polarizantes é acentuado pela administração de ACh. Pode ser produzido por um agente anticolinesterásico, como a neostigmina.

Question 32

Por que ocorre uma piora do bloqueio neuromuscular causado por um despolarizante quando administra-se um anticolinesterásico?

Answer 32

Pois os bloqueadores não despolarizantes não produzem alterações conformacionais nos receptores. Por outro lado, o bloqueio produzido pelos despolarizantes é sempre precedido por um período de estimulação dos receptores Nm, seguido de uma dessensibilização desses receptores. Portanto, o receptor não responde à ACh, e qualquer droga que atue aumentando os níveis de ACh aumenta o grau de dessensibilização.

Question 33

Dê exemplos de agentes colinolíticos nicotínicos musculares (bloqueadores neuromusculares).

Answer 33

Não despolarizantes: D-tubocurarina. Despolarizantes: succinilcolina e decametônio.

Question 34

Quais os usos dos bloqueadores neuromusculares?

Answer 34

Uso na anestesiologia, garantindo maior segurança no uso de um anestésico geral, pois será necessário uma dose menor deste para alcançar o grau de relaxamento muscular desejado.

Question 35

Como é revertido o quadro de relaxamento muscular causado pelos bloqueadores neuromusculares?

Answer 35

No caso do despolarizante, a recuperação é espontânea. No entanto, quando utiliza-se o não despolarizante, é necessária a administração de um agente anticolinesterásico (neostigmina) para reverter competitivamente o bloqueio. Porém, o aumento de ACh se dará em todas as sinapses colinérgicas, ativando os receptores muscarínicos além dos nicotínicos. Em decorrência disso, é utilizado, juntamente com a neostigmina, a atropina com o intuito de prevenir os efeitos indesejados da ativação de receptores muscarínicos.

Question 36

Quais as atuações do neurotransmissor após ser liberado na fenda sináptica?

Answer 36

Ele pode interagir com os receptores pós-sinápticos e pré-sinápticos, sendo que quando ele interage com receptores do próprio terminal que o liberou, dá-se o nome de autorregulação neuronal. Quando interagir com receptores de outros terminais (pré-sinápticos), chama-se heterorregulação neuronal.

Question 37

Dê um exemplo de heterorregulação neuronal e ativação pós-sináptica.

Answer 37

A ACh liberada pelo nervo vago pode tanto estimular os receptores M2 no músculo cardíaco, quanto nos terminais noradrenérgicos (pois os receptores M2 nesses terminais reduz a liberação da catecolamina), produzindo bradicardia.

Question 38

O que é a autorregulação colinérgica de um terminal nervoso?

Answer 38

É a capacidade que o neurotransmissor tem de controlar a sua própria liberação através da ativação de receptores nicotínicos ou muscarínicos pré-sinápticos.

Question 39

Como é feita a autorregulação colinérgica no terminal nervoso motor?

Answer 39

Existe um sítio muscarínico inibitório (M2) no terminal nervoso motor, podendo ser ativado pela ACh e, consequentemente, diminuindo a liberação da própria ACh. Além disso, há um receptor nicotínico facilitatório, que aumenta a liberação de ACh.

Question 40

O que é a contração tetânica?

Answer 40

É a contração sustentada do músculo após ser estimulado em frequências fisiológicas.

Question 41

O que é a fadiga tetânica?

Answer 41

É a perda da capacidade de sustentação da contração (perda gradual da força contrátil), podendo ser produzida quando o nervo motor recebe estímulos em frequências tetânicas. Também é chamado de fadiga de transmissão ou inibição de Wedensky.

Question 42

Quando ocorre a inibição de Wedensky?

Answer 42

Quando o músculo é submetido a frequências de estímulos maiores que as fisiológicas ou em estímulos fisiológicos quando a solução é tratada com agentes anticolinesterásicos ou colinolíticos nicotínicos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes.

Question 43

Por que ocorre a fadiga tetânica?

Answer 43

Produzida por neostigmina: o aumento inicial de ACh seria capaz de ativar os receptores pós-sinápticos, aumentando a tensão tetânica máxima, no entanto, posteriormente há ativação de receptores pré-sinápticos M1 e M2, havendo maior ativação do M2, que é um autorregulador inibitório, havendo fadiga tetânica.

Question 44

Explique os efeitos produzidos sobre a PA nas seguintes situações e o motivo de isso ocorrer: a) Injeção EV de baixas concentrações de ACh. b) Injeção EV de grandes concentrações de ACh associada a neostigmina e atropina.

Answer 44

a) Ocorrerá uma diminuição da PA pela ativação dos receptores M3 nos vasos sanguíneos. Essa diminuição será detectada por baroceptores na artéria carótida e, de forma reflexa, haverá taquicardia, reestabelecendo a PA a níveis normais. b) Ocorrerá um aumento da PA, pois a atropina bloqueará os receptores M3 dos vasos (além de todos os outros receptores muscarínicos), estando disponível apenas os nicotínicos. A presença de neostigmina aumenta a quantidade de ACh na fenda sináptica entre o neurônico pré e pós ganglionar, aumentando a sinalização nos gg autonômicos e na medula da adrenal, havendo liberação de noradrenalina e, consequentemente, aumento da PA. O gg autonômico do SNAP também é estimulado, no entanto ele não irá atuar sobre o coração, pois os receptores M2 desse órgão estão bloqueados.

Question 45

Explique os efeitos ocorridos na seguinte imagem:

Answer 45

A d-tc promove fadiga por inibir receptores nicotínicos musculares, promovendo diminuição da tensão tetânica.

A neostigmina já foi explicado.

O hexametônio é um agente ganglioplégico, portanto inibe o receptor nicotínico neuronal pré-sináptico, que é estimulatório para a liberação da ACh e o M2 não é inibido, havendo a fadiga tetânica sem perda da tensão tetânica máxima.