Neuroimmunologie Flashcards
1
Q
Qu’est-ce que la Sclérose en plaque?
A
C’est une maladie du système nerveux central (SNC) qui se caractérise par la destruction de la myéline (touche seulement les cellules qui l’a produise dans le SNC, pas dans le SNP).
Cela se suit d’une dysfonction et d’une mort neuronale
2
Q
Vrai ou faux? La sclérose en plaque est une maladie fatale
A
Faux. En général, elle n’est pas fatale, mais elle est associée à des handicaps importants et à une réduction de la qualité de vie (Souvent touche les personnes jeunes, donc on observe une accumulation d’handicap.
3
Q
Vrai ou faux? La sclérose en plaque est la première cause non-traumatique d’handicaps chez les jeunes adultes
A
Vrai
4
Q
Reconnait-on une cause prépondérante de la sclérose en plaque?
A
Non
5
Q
Quels sot les nombreux facteurs de risque de la sclérose en plaque? (12)
A
- Le virus Epstein-Barr (EBV) et la mononucléose
- Virus autres
- Les gènes à risque
- Le climat (tropical vs sèche)
- Les fibrinogènes
- Les toxines
- Un épisode traumatique
- Un bas niveau de vitamine D (Selon les pays)
- Être fumeur
- Obésité
- Être un jeune adulte
- Être de sexe féminin
6
Q
Réviser la diapositive 5
A
Ok
7
Q
Vrai ou faux? La prévalence de la sclérose en plaque est plus importante près des pôles Nord et Sud
A
Vrai
8
Q
Réviser la diapositive 6
A
Ok
9
Q
Vrai ou faux? Les formes génétique de la sclérose en plaque sont assez rare
A
Vrai
10
Q
Décris le facteur de risque associé à la composante génétique de la maladie?
A
- Il y a un plus grand risque chez les jumeaux monozygotes et chez les gens avec un membre de la famille du 1er degré avec la SP
- Une étude génomique (GWAS) a trouvé des centaines de polymorphismes (SNPs) associé à la maladie. Avec ces polymorphismes on voit un changement mineur dans le risque de la maladie ainsi que quelques informations utiles sur les mécanismes de la maladie.
11
Q
Quels sont les facteurs de risque qu’on classifie comme inné? (2)
A
- Le sexe
- La génétique
12
Q
Quels sont les facteurs de risque qu’on attribuent aux habitudes de vie? (3)
A
- Diète
- Tabac
- La vitamine D
13
Q
Quel est le facteur de risque associé à un facteur extérieur?
A
Le virus Epstein-Barr
14
Q
Vrai ou faux? Le Canada a un des taux les plus élevés de la SP dans le monde
A
Vrai
15
Q
Comment classifie-t-on la sclérose en plaque? (2)
A
- C’est une maladie auto-immune
- C’est une maladie chronique avec différentes évolutions
16
Q
Quels sont les deux évolutions possibles de la maladie?
A
- Poussées
- Progression
17
Q
Vrai ou faux? Une grande variété de symptômes est associé à la SP
A
Vrai
18
Q
Quels sont les diverses symptômes de la maladie? (8)
A
- Paresthésies
- Manque de coordination
- Perte d’équilibre
- Problèmes visuels
- Perte de contrôle de la vessie et des intestins
- Fatigue
- Trouble de l’humeur
- Trouble cognitif
19
Q
Vrai ou faux? La sclérose en plaque peut être difficile à diagnostiquer. Il peut survenir chez les enfants aussi.
A
Vrai
Environ 5% des cas sont sur des enfants
20
Q
Réviser la diapositive 10
A
Ok
21
Q
Comment peut-on classifier l’impact des symptômes de la maladie sur le quotidien de la personne?
A
Il y a un impact majeur sur le quotidien et la qualité de vie
22
Q
Quels sont les 4 phénotypes cliniques de la sclérose en plaque? Décris les brièvement
A
- Poussées-rémissions: Il y a des poussées qui enclenchent de gros symptômes, puis on voit soit une rémission complètes ou partielle des symptômes. Les poussées peuvent durer de quelques jours à quelques semaines
- Primaire-progressif: Il n’y a aucune amélioration, seulement une dégradation
- Secondaire progressif: Il y a une forme de poussées-rémission au début de la maladie, puis après une progression avec quelques améliorations rares
- Progressive-remittante: Progressif, maus aussi des poussées/rémission en même temps
23
Q
Réviser la diapositive 13
A
Ok
24
Q
Lors d’inflammation, qu’observe-t-on au niveau clinique? À l’IRM?
A
Clinique: Des poussées
IRM: Des lésions focales
C’est grâce à l’IRM qu’on monitore les plaques et lésion et qu’on voit l’efficacité des traitements
25
Lors de neurodégénération, qu'observe-t-on au niveau clinique? À l'IRM?
Clinique: Des handicaps
IRM: Une perte de volume du cerveau
26
Réviser la diapositive 14
Ok
27
Que doit-on avoir pour être diagnostiqué avec la SP?
Une dissémination dans l'espace et dans le temps, donc avoir eu au moins 2 attaques à des moments différents. Le tout doit être accompagné de lésion.
28
Réviser et étudier la diapositive 15
Ok
29
Que voit-on avec un IRM de type T1 avec contraste/Gadolinium?
On peut observer les nouvelles lésions/les lésions actives
30
Que voit-on avec un IRM de type T2?
On observe les lésions totales
31
Il est aussi possible de voir à l'IRM des black holes. Qu'est-ce que c'est?
C'est une zone de dommage complet (perte de substrances cérébrales/destruction). Ces black holes apportent souvent des handicaps plus important
32
Réviser la diapositive 16
Ok
33
Vrai ou faux? Il y a souvent une progression dans les symptômes physiques.
Vrai. Cependant, certains vont expérimenter un retour en arrière.
34
Réviser la diapositive 17
Ok
35
Nomme d'autres maladies démyélinisantes. (4)
1. Neuromyelitis optica (NMO)
2. La myélite transverse
3. ADEM
4. Le syndrome de Guillain-Barré
36
Qu'est-ce que la neuromyélitis optical? (2)
1. Cette maladie provoque des anticorps anti-aquaporin-4
2. On observe donc des attaques sévères de cécité et de myélites qui crée des lésions au nerf optique ou à la moelle épinière.
37
Qu'est-ce que la myélite transverse?
Cette maladie crée des dommage exclusivement à la moelle épinière
38
Qu'est-ce que l'ADEM? (2)
1. Elle apparait souvent post-infection
2. On observe des épisodes de démyélinisation aiguë, monophasique et multi-focale
39
Qu'est-ce que le syndrome de Guillain-Barré? (2)
1. Il vient souvent d'une infection bactérienne spécifique des intestins
2. Touche les nerfs périphériques et les racines nerveuses
40
Décris en quelques points l'immunité innée? (4)
1. Inclus les macrophages et les cellules dendritiques. Ces cellules vont présenter les antigènes au système immun adaptatif.
2. Il provoque une réponse générale contre des bactéries, des fungiques ou des virus
3. Il mange les envahisseurs et génère des morceaux de protéine, appelé antigènes
4. Ce type d'immunité inclut aussi les neutropphiles, les cellules NK, etc.
41
Décris en quelques points l'immunité adaptative? (4)
1. Inclus les lymphocytes T CD4+ et CD8+, les lymphocytes B
2. Il se multiplie rapidement lorsque confronté à leur antigène
3. Les lymphocytes répondent à seulement 1 antigène spécifique
4. Des millions d'antigènes spécifiques
42
Quel autre nom donne-t-on au lymphocyte T CD4+?
Les lymphocytes T Helper
43
Quels sont les rôles des LT CD4+? (2)
1. Réponse à des morceaux de protéine (antigènes)
2. Ils coordonnent la réponse des cellules effectrices (Lymphocytes B, macrophages, neutrophiles, lymphocyte T CD8+)
44
Que se produit-il avec les LT CD4+ dans la SP? (2)
1. Dans la SP, ils répondent à un antigène du soi dans le cerveau et la moelle épinière (myéline)
2. Plusieurs traitements de la SP ciblent potentiellement les lymphocytes T CD4+, mais ils ne sont pas les seuls acteurs impliqués
45
Deux phénomènes peuvent se produire lors du débalancement des lymphocytes T. Quels sont-ils?
1. Épuisement des lymphocytes T (Tumeurs, hépatite C, VIH)
2. Auto-immunité (Diabète de type 1, psoriasis, lupus, sclérose en plaque).
46
Qu'est-ce qui caractérise l'épuisement des lymphocytes T? (4)
1. Perte progressive des fonctions des lymphocytes T
2. Diminution de la prolifération
3. Diminution des cytokines sécrétées
4. Diminution des fonction des lymphocytes T cytotoxiques.
47
Qu'est-ce qui caractérise l'auto-immunité? (3)
1. Hyper prolifération des lymphocytes T
2. Inflammation tissulaire
3. Infiltration des cellules effectrices (CD8, macrophages, lymphocytes B)
48
Réviser la diapositive 22
Ok
49
Qu'est-ce que le modèle Outside-in de la sclérose en plaque? (3)
1. La réponse auto-immune dans la sclérose en plaque débute dans des tissues lymphatiques en périphérie.
2. Des clones des lymphocytes T spécifiques à un antigène de la SP est retrouvé chez un sujet sain.
3. Il y a donc un déclencheur de la réponse immune périphérique qui amène l'induction d'in réponse inflammatoire des lymphocytes T
50
Vrai ou faux? La majorité des traitements de la forme poussées-rémissions cible cette réponse immune (Outside-in)
Vrai
51
Vrai ou faux? Un modèle Outside-in est disponible chez les rongeurs
Vrai
52
Quels sont les critères utilisés pour qu'un lymphocyte T mature? (2)
1. La reconnaissance du CMH
2. La reconnaissance des antigènes du soi, faiblement ou pas du tout
53
Quels sont les critères utilisés pour la destruction d'un lymphocyte T avant sa maturation? (2)
1. La non-reconnaissance du CMH
2. La reconnaissance forte des antigènes du soi
54
Réviser la diapositive 25
Ok
55
Que considère-t-on comme la zone grise dans la maturation des lymphocytes T?
Les lymphocytes T faiblement auto-réactif peuvent échapper la sélection négative
56
Réviser la diapositive 25
Ok
57
Qu'est-ce que le mimétisme moléculaire?
Les lymphocytes T réagissent à un antigène, mais il y a une similarité structurelle de l'épitope avec un tissu du soi.
58
De quoi a-t-on besoin pour activer un lymphocyte T? (3)
1. Du CMH sur la cellule présentatrice d'antigène
2. Les deux molécules ont aussi de besoin de TCR pour activer les lymphocytes T
3. Les PRRs (récepteur reconnaissant un pattern) reconnaissent des PAMPs (structure moléculaire spécifiques aux pathogènes) spécifiques aux pathogènes,
59
Quels sont les récepteurs qui vont venir reconnaitre un pattern? (3)
1. Toll-like receptors
2. NOD-like receptors
3. RIG-I
60
Réviser la diapositive 27
Ok
61
Les lymphocytes T se différencie lors de la présence de certaines cytokines. Quel type de lymphocytes T obtient-on en présence des cytokines suivantes?
A. IL-12
B. IL-4
C. TGF-B, IL-6
D. TGF-B, IL-2
E. TGF-B, IL-2
F. TGF-B, 1L-4
G. IL-6
A. TH1
B. TH2
C. TH17
D. Treg
E. TH9 PU.1
F. Treg FoxP3
G. TfH Bcl-6
62
Que sécrète les lymphocytes différencier suivant:
1. TH1
2. TH2
3. TH17
4. Treg FoxP3
5. TH9 PU.1
6. TfH Bcl-6
1. IFN y
2. IL-4
3. IL-17
4. IL-10
5. IL-9
6. IL-21
63
Réviser la diapositive 28
Ok
64
Vrai ou faux? Dépendant des cytokines présentes, nous pouvons générer différents types de lymphocytes
Vrau, parfois il y a une différence de un gène seulement entre deux types
65
Quels sont les gènes présents chez le lymphocytes Th1? Th17? Tr1?
1. Th1: p40 et p35
2. Th17: p40 etp19
3. EB13 et p28
66
Les lymphocytes T suivants sont-ils pro-inflammatoire ou anti-inflammatoire?=:
A. Th1
B. Th17
C. Tr1
A. Pro-inflammatoire
B. Pro-inflammatoire
C. Anti-inflammatoire
67
Réviser la diapositive 29
Ok
68
Vrai ou faux? Ainsi, on peut conclure que l'environnement modulent les réactions
Vrai
69
Qu'est-ce que les TLTs/ELSs méningés?
TLTs (Tertiary Lymphoid Tissues) ou ELSs (Ectopic Lymphoid Structures) sont des structures lymphoïdes ectopiques qui se forment en dehors des organes lymphoïdes primaires et secondaires.
Dans le cas de la SP progressive, ces structures s’accumulent dans les méninges et contribuent à la neuroinflammation et à la progression de la maladie.
70
Quelles conséquences à l'installation de ces TLTs/ELSs sur les méninges?
Ces structures mènent à l'accumulation des cellules immunitaires (inflammation chronique) dans le cerveau, ce qui peut venir contribuer à la progression de la maladie.
Ainsi, les cellules présentatrices d'antigènes active les lymphocytes Th17 en présence IL-6. Ce dernier s'active et enclenche l'activation des lymphocytes B pour provoquer une réaction immunitaire
71
Réviser la diapositive 30
Ok
72
Vrai ou faux? Il y a une association forte entre l'incidence de la sclérose en plaque et la contraction du virus Epstein-Barr
Vrai
Une étude faite à trouver que le diagnostic de SP vient toujours après que la personne est séropositive pour le VEB
73
Basé sur le modèle outside-in, énumère quelques points qui soutient la théorie que le VEB cause la SP.
1. Le VEB cible des lymphocytes B et T, donc des cellules immunitaires périphériques
2. Les cellules B qui sont VEB+ sont détectées dans le SNC des gens avec SP
3. Le VEB provoque la formation des TLTs
4. Le VEB+ cellules B de la SNC sont ciblées par des cellules T CD8+; effet spectateur, donc apporte ainsi la destruction des tissus lors de l'activation des cellules LB.
74
Réviser la diapositive 33
Ok
75
Vrai ou faux? Certaines études ont aussi associée le VEB à un mimetisme moléculaire, ce qui pourrait expliquer la venu d'une maladie auto-immune comme la SP
Vrai
76
Décris plus en détail ce mimetisme moléculaire avec le VEB? (2)
1. EBNA-1 est un antigène principale nucléaire de VEB. Cependant, on peut observer un mimetisme moléculaire avec des antigènes de myéline. (Molécule très similaire donc peut venir activer les anticorps)
2. Le mimetisme moléculaire entre EBNA-1 (protéine VEB) et GlialCAM (marqueur des astrocytes et oligodendrocytes) au niveau des anticorps (ainsi les anticorps peuvent venir viser les astrocytes)
77
Réviser la diapositive 35
Ok
78
Ainsi, quelles sont les 3 hypothèses les plus probable qui expliquerait le rôle de VEB dans la venue de la SP?
1. VEB cible des cellules B qui se sont enrichissées dans la SNC
2. La réponse CD8+ contre des cellules B infectées peut déclencher un attaque inflammatoire contre des tissus SNC
3. La mimétisme moléculaire entre EBNA-1 et des antigènes de soi SNC peut aussi expliquer le lien entre VEB et la sp
79
Qu'est-ce que le modèle Inside-out de la SP?
Ce modèle croit plutôt que la SP débute à l'intérieur du SNC.
Il y aurait une neurodégénération (Viral? AVC? Trauma?) qui causerait un relargage d'antigènes dans le SNC
Ainsi, ces antigènes seraient transportés vers les tissus lymphatiques périphériques (rate, ganglions lymphatiques), où ils induisent une réponse immune périphérique.
80
Vrai ou faux? Les réponses immunes adaptatives sont toujours importantes, mais elle ne sont pas l'étape initale
Vrai
81
Comment les récepteurs reconnaissant un pattern sont activés dans l'auto-immunité?
Par un déclencheur viral
Dans les maladies auto-immunes, les récepteurs reconnaissant un pattern (PRRs, Pattern Recognition Receptors) sont activés de manière inappropriée par des DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) et parfois par des PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns). Cette activation entraîne une réponse immunitaire excessive et chronique dirigée contre les propres cellules et tissus de l’organisme.
Par exemple, lors d'un AVC, il y a un inflammation qui cause une désorganisation et ainsi peu mené à la reconnaissance du soi.
82
Réviser à la diapositive 39
Ok
83
Il existe plusieurs traitements de la SP qui ciblent différents aspects de la maladie. Quels sont-ils? (4)
1. Traitement des poussées, souvent traité avec des hautes doses de corticostéroïdes qui peuvent réduire la sévérité et accélérer la récupération.
2. Traitement des symptômes (aide beaucoup les patients au quotidien)
3. Traitement ciblant la réparation et remyélinisation (un jour peut être)
4. Traitement pour prévenir des nouveaux dommages (Traitements modificateurs de la maladie, donc essaie de prévenir et de ralentir la maladie)
84
Réviser la diapositive 42
Ok
85
Quelles sont les principales caractéristiques des traitements modificateurs de la maladie que nous possédons actuellement? (4)
1. Ils ne guérissent pas la maladie
2. Ils réduisent le taux de poussées et la sévérité des poussées
3. Retarde l'accumulation des handicaps et/ou la progression
4. Réduisent le nombre de nouvelles lésions
86
Vrai ou faux? Les traitements actuels essaient d'éviter l'apparition des lésions focales à l'IRM
Vrai
Plus de lésions = plus d'attaque
87
Réviser la diapositive 44
Ok
88
Quels sont les avantages de prescrire des DMTs comme traitement de la sclérose en plaque? (2)
1. Ils fonctionnent le mieux lorsque débutés tôt dans l'évolution de la maladie
2. Ils peuvent retarder le stade secondaire progressif
89
Quand recommande-t-on un changement de médications?
Un changement est ecommandés lorsque surviennent de nouvelles manifestations de la maladie
90
De quoi dépend le choix initial de la médication? (10)
Elle dépend de plusieurs facteurs:
1. Rythme de vie
2. Co-morbidité
3. Voie d'administration
4. Mécanisme d'action
5. Rapidité d'action
6. Désir de grossesse
7. Effets secondaires et complications potentielles
8. Choix du patient
9. Choix du médecin
10. Le coût de la médication
91
Quels sont les médicaments appartenant à la catégorie des interféron bêta-1a (IFNBêta-1a)? (5)
Ils sont tous injectables:
1. Avonex (30 mg)
2. Rebif (44 mg)
3. Betaseron
4. Extavia
5. Plegridy
92
Quelles sont les caractéristiques principales des IFNBêta-1a? (3)
1. Efficace pour réduire le taux de poussées dans la forme poussées-rémissions
2. Traitement précoce retarde les handicaps
3. Sécuritaire et bien toléré: une 1ère ligne depuis plus de 20 ans (médicament assez doux pour les patients)
93
Quel est le mécanisme d'action des interféron-bêta A1?
L'injection de ce type de médicament permet de favoriser les cellules immunitaires exprimant IL-27 qui favorise la différenciation des lymphocytes T en Tr1 qui ont un effet anti-inflammatoire.
94
Quelles sont les effets apportés par le traitement avec des interféron-bêta A1? (3)
1. Une diminution de l'entrée des lymphocytes T dans le SNC
2. Une diminution de l'inflammation
3. Une diminution de la destruction de la myéline et des neurones
95
Réviser la diapositive 48
Ok
96
Quel a été le premier anticorps monoclonaux utilisé pour traiter la SP?
Le Natalizumab (Tysabri)
97
Contre quoi agissent les anticorps du Natalizumab?
Anticorps bloquant la VLA-4 (Alpha4 intégrine)
98
Quel est le mécanisme d'action du Natalizumab?
Pour que les cellules inflammatoires (lymphocytes T) traversent la barrière hématoencéphaliques, nous devons avoir une communication entre le VCAM-1 (molécule attaché à la BHE) et l'intégrine Alpha-4 (sur la cellule inflammatoire). Une fois le contact fait, la cellule peut aller dans le cerveau. Avec le Natalizumab, le signal provenant de l'intégrine est enlevé, ainsi les cellules inflammatoires ne peuvent plus traverser la barrière hématoencéphalique.
99
Réviser les diapositives 50-51
Ok
100
Quel a été le premier médicament oral de la SP?
Le fingolimod (Gilenya)
101
Sur quoi agit le Fingolimod?
Il effectue le blocage de la sphingosine-1 phosphate (S1P) et prévient ainsi la circulation des cellules immunitaire vers le SNC
102
Quel est le mécanisme d'action du Fingolimod?
Pour que les lymphocytes T sortent des ganglions lymphatiques, ils doivent être primer le récepteur S1P. Le fingolimod vient donc lier ces récepteurs afin de les internaliser et empêcher les lymphocytes T de sortir des ganglions lymphatiques et se diriger vers le SNC
103
Réviser les diapositives 53-54
Ok
104
Qui suis-je? Je suis un médicament initialement utilisé pour les leucémies lymphocytiques chronique qui est maintenant utilisé dans les formes plus avancées de SP (poussées-rémissions)
L'alemtezumab ou le lemtrada
105
Sur quoi agit l'alemtezumab?
Il bloque la molécule CD52 sur les lymphocytes T et B matures
106
Quel est le mécanisme d'action de l'Alemtezumab?
Ce traitement vise les CD52, soit une protéine présente sur les lymphocyte T, les lymphocytes B et les monocytes et cellules dendritiques. Cette liaison vient donc créer une déplétion massive de ces cellules immunitaire. On assiste donc à une complète réinitiation du système immunitaire (à l'aide d'une greffe de moelle osseuse) en espérant diminué l'auto-immunité. Cependant, ce traitement met à risque les personne d'infection, le temps de refaire le système immunitaire
107
Quels sont les effets indésirables du alemtezumab?
Il est relié à plusieurs complications infectieuses comme le listeria.
De plus, il peut aussi engendre de l'autoimmunité secondaire, comme au niveau thyroïdien, la Goodpasture, thrombopénie, thrombocytopénique immune.
108
Qui suis-je? Je suis un médicament initialement pour le traitement du psoriasis (autre maladie autoimmune) depuis 1959.
Le diméthyl fumarate (Tecfidera)
Ce traitement est recyclé pour le traitement de la SP sous une formulation orale à libération prolongée (BG-12)
109
Quel est le mécanisme d'action du Diméthyl fumarate?
Le diméthyl fumarate se convertit en forme active (monomethyl fumarate) en entrant dans la cellule. Il vient donc modifier le Keap1, soit la molécule qui retient le Nrf2. Le Nrf2 est donc libéré et se dirige vers le noyau pour déclencher la transcription de facteurs antioxydant et cytoprotecteur afin de diminuer l'inflammation.
110
Quels sont les facteurs antioxydants et cytoprotecteur produient? (3)
1. HMOX1
2. NADPH
3. NQO1
111
Réviser la diapositive 60
Ok
112
Quel est un effet secondaire possible du diméthyl fumarate?
La leuco-encéphalopathie multifocale progressive.
En effet, ce médicament induit un changement à l'opposé de l'immunité induite par les Th1. Ainsi, on croit que cette maladie serait causé possiblement par la lymphopénie (déplétion des cellules immunitaires).
113
Nomme quelques caractéristiques de la leuco-encéphalopathie multi-focale progressive.
1. C'est un maladie causée par le virus John Cunningham (JC)
A. Un virus latent présent chez plus
de 70% des individus
B. Vit dans les oligodendrocytes, les
astrocytes et les lymphocytes B
2. Cause la mort des oligodendrocytes et une perte de la myéline
3. Haut taux de mortalité et de morbidité
4. Très connue comme complication du SIDA
114
Quels autres médicaments peut cause une leuco-encéphalopathie multifocale progressive? (3)
1. Le natalizumab
2. Le fingolimod
3. Le DMF
115
Quel mécanisme expliquerais que la leuco-encéphalopathie multifocale progressive est aussi associé au natalizumab?
Le natalizumab empêche les lymphocytes T de traverser la BHE. Ainsi, puisque l"immunité est diminué dans le cerveau, il y a un risque de réactivation du virus dans le cerveau.
116
Réviser les diapositives 64 à 66
Ok
117
Quel mécanisme expliquerais que la leucoencéphalopathie multifocale progressive est aussi associé au diméthyl fumarate et fingolimod?
Car les cellules perdrent leur récepteur qui leur permet de sortir de la rate ou des ganglions lymphatiques. Cependant, cela veut dire que les cellules réactives au virus et non au soi sont aussi prit dans ces organes lymphatiques.
118
Réviser les diapositive 67-68
Ok
119
Qu'est-ce que le teriflunomide?
On le surnomme aussi Aubagio.
C'est un médicament à prise orale, soit un inhibiteur de la dihydroorate déhydrgénase (DHODH)
120
Quel est le mécanisme d'action du Teriflunomide?
1. Le tériflunomide inhibe de manière réversible la dihydroorotate déshydrogénase (DHODH), une enzyme clé de la synthèse de novo des pyrimidines (nécessaire à la production d’ADN et d’ARN).
2. Les lymphocytes T et B activés dépendent fortement de cette voie pour proliférer.
3. En bloquant DHODH, le tériflunomide ralentit la prolifération des lymphocytes activés, réduisant ainsi l’inflammation dans le système nerveux central (SNC).
✅ Conséquence : Moins de lymphocytes pathogènes infiltrent le SNC, ce qui réduit les attaques contre la myéline.
121
Réviser la diapositive 70
Ok
122
Qui suis-je? Je suis un médicament initialement utilisé pour des leucémies (hairy cell leukemia et B cell chronic leukmia). On me surnomme aussi Mavenclad.
Le cladribine, soit une formulation orale de traitement pour la SP
123
Quel est le mécanisme d'action du cladribine?
1. La cladribine est une pro-drogue qui doit être phosphorylée en 2-chlorodésoxyadénosine triphosphate (CdATP) pour devenir active.
2. Cette activation se produit principalement dans les lymphocytes, car ces cellules ont un ratio élevé entre l’enzyme activateur (désoxycytidine kinase, DCK) et l’enzyme dégradatrice (5'-nucléotidase, 5’-NT).
3. L’accumulation de CdATP dans les lymphocytes entraîne des dommages à l’ADN (vient remplacer l'adénosine dans l'ADN) et bloque les mécanismes de réparation.
4. Ainsi les cellules meurts
124
Réviser les diapositives 72-73
Ok
125
Quels sont les médicaments qui ciblent les cellules B?
Les anticorps monoclonaux et les anti-CD20
126
Vrai ou faux? Les médicament visant les cellules B sont les premiers a avoir permis de traiter la SP de type primaire progressive
Vrai
Avec le ocrelizumab
127
Réviser les diapositives 75-76
Ok
128
Quels sont les rôles des cellules B dans l'immunité? (3)
1. Ils sont responsable de l'immunité de l'espace extracellulaire
2. Ils vont sécréter des anticorps
3. Ils vont créer des bandes oligoclonales (anticorps) dans le liquide céphalorachidien, un élément très fréquent chez les patients avec SP
129
Vrai ou faux? Le CD20 n'est cependant pas seulement exprimé sur les lymphocytes B qui sécrètent des anticorps, mais bien sur tous les lymphocytes B
Vrai
Cela implique que le rituximab, l'ocrelizumab et l'ofatumumab ne fonctionnent pas directement par la déplétion de la réponse des anticorps dans le cerveau et la moelle épinière
130
Vrai ou faux? Les lymphocytes B peuvent sécréter des cytokines pour attirer les lymphocytes T
Vrai
131
Quelles sont les cytokines importantes que sécrètent les lymphocytes B pour attirer les Th17? (4)
1. LT
2. TNF
3. IL-6
4. GM-CSF
132
Quels sont les effets déplétaires des cellules B dans la sclérose en plaque? (3)
1. Les lymphocytes B peuvent attirer les lymphocytes T dans le SNC en relarguant des cytokines
2. Les lymphocytes B sont présents dans les tissues lymphoïdes tertiaires des méninges du cerveau et de la moelle épinière
3. Les lymphocytes B peuvent présenter des antigènes aux lymphocytes T et être responsable de perpétrer l'inflammation dans la SP
133
Réviser les diapositives 79 à 82
Ok
134
Quels sont les désavantages des médicaments ciblant le CD20? (2)
1. Ils expriment une faiblesse des anti-CD20. Ce n'est pas clair s'ils peuvent cibler les cellules B dans les méninges
2. Cela pourrait expliquer des résultats moins robustes dans la forme progressive secondaire
135
Comment nomme-t-on les médicaments qui ciblent directement les cellules B et non leur CD20?
Des inhibiteurs Btk (Btki)
136
Qu'est-ce que le Btk?
C'est le Bruton's tyrosine kinase (Btk) qui est exprimé dans les cellules B et non les cellules T.
Les kinases sont des cellules cibles parfaites, car ce sont des petites molécules qui peuvent traverser la BHE
137
Vrai ou faux? Des gens qui manquent de Btk n'ont pas de cellules B mature et ne peuvent pas produire d'IgG
Vrai
138
Quels sont les deux inhibiteurs Btk présentement étudiés?
1. Evobrutinib
2. Tolebrutinib
139
Décris quelques caractéristiques de l'evobrutinib. (4)
1. Il a été développé par la compagnie Merck.
2. Il est sujet de deux essaies cliniques de phase III présentement
3. Aucun augmentation de l'efficacité en comparaison au contrôle dans le type secondaire progressif.
4. Augmentation des effets indésirables (sur le foie notamment)
140
Décris quelques caractéristiques du Tolebrutinib. (3)
1. Il a été développé par Sanofi
2. Il est sujet d'un essai clinique de phase III pour la forme secondaire progressive.
3. Des évidences montrent qu'il freine le début de la progression de 31%
141
Qu'est-ce que le mécanisme d'action des Btki?
1. Activation normale des cellules B (sans BTKi)
- Un antigène se lie au récepteur des cellules B (BCR)
- Le BCR envoie un signal d’activation via des protéines de signalisation intracellulaires
- La tyrosine kinase de Bruton (BTK) est activée
- BTK déclenche une cascade de signalisation qui déclenche une réaction immunitaire.
2. Blocage de BTK par un BTKi
- Le BTKi se lie à BTK et empêche son activation
- La signalisation du BCR est bloquée
- Les cellules B ne reçoivent plus les signaux d’activation nécessaires
142
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