Mutationer og arvegange Flashcards
Missense mutation
Baseparudskiftning -> ændret aminosyre
Nonsense mutation
baseparudskiftning -> STOP-codon -> kan medføre nonsense-mediated mRNA decay
Silent mutation
Baseparudskiftning -> samme aminosyre
Frameshift mutation
Læserammen forskydes og resten af aminosyresekvensen ændres
Promotormutation
Reguleringen af transskription og translation ændres ved mere eller mindre produktion af mRNA og protein
Splice-site mutation
-
Cryptic splice sites
-
Random insertion
-
Expanded repeats
-
Gain-of-function
Giver et helt abnormalt protein. Ses ved dominante sygdomme
Loss-of-function
Tab af 50% af proteinet, således at proteinet virker dårligere eller er udtrykt i mindre mængde. Ses ved recessive sygdomme og sygdomme med haploinsufficiens
Indels
Insertion og deletion mutationer. Der tilføjes eller slettes baser ved mutation. Hvis antallet af INDELs ikke går op i 3, vil der ske et skift i læserammen, hvilket kan resultere i et præmaturt stopcodon.
CNV
Copy number of variants
Haploinsufficiens
Når en rask allel hos en heterozygot ikke er nok til at opretholde fænotypen, som allelen definerer.
Dominant-negativ
Et specialtilfælde af loss-of-function, hvor en allel ikke virker normalt og desuden virker negativt på den anden allels funktion af protein
Reciprokal translokation
Ombytning af materiale på to forskellige kromosomer ved to bræk på kromosomerne -> to derivate/afledte kromosomer
Robertsonian translokation
De to lange arme af to akrocentriske kromosomer skildres ved centromererne og byttes rundt. For vedkommende, hvori mutationen sker, vil der ikke nødvendigvis være patogene konsekvenser, da mængden af arvemateriale er den samme, men individets afkom vil have en abnorm mængde DNA.
Deletioner kan inddeles i 4
Terminale deletioner: et bræk på kromosomet -> tab af kromosomets ende
Interstitiale deletions: to bræk på kromosomet -> tab af kromosomsegmentet mellem de to bræk
Mikrodeletioner
Sammenhængende deletioner
Uniparental disomi
Når en forælder giver to kopier af kromosom, imens den anden forælder ikke giver nogen kopier
- Isomi: ved to kopier af samme homolog
- Heterodisomi: en kopi af hver homolog
Deletioner giver generelt mere seriøse konsekvenser end duplikationer - sand/falsk?
Sandt
Ringkromosomer
Når kromosomer kan samles som en ringstruktur pga. deletioner i begge ender af kromosomet
Inversion
Genindsættelse af mellemliggende fragment efter bræk på kromosomet
- Pericentriske: inversionen inkluderer centromere
- Paracentriske: inversionen inkluderer ikke centromere
Autosomal dominant nedarvning er i stamtræ kendetegnet ved…
- Lodret overførsel af sygdomfænotype
- Generationer springes ikke over
- Lige antal syge kvinder og mænd
- Overførsel fra far til søn er mulig
Dominant
Man skal kun have den ene af to alleler for at blive syg
Recessiv
Man skal have begge af de to alleler for at blive syg
Autosomal recessiv nedarvning er i stamtræ kendetegnet ved…
- Sygdommen ses tit ikke hos forældre
- Sygdommen ses hos flere søskende
- Lige antal syge kvinder og mænd
- Indavl/indgifthed
De novo mutationer
-
Mosaik
-
Germline mosaik
-
Penetrans
-
Aldersafhængig penetrans
-
Reduceret/ufuldstændig penetrans
-
Locus heterogenitet
Mutationer i forskellige gener giver samme sygdom
Allel heterogenitet
Forskellige mutationer i samme sygdomslocus giver forskellige udtryk (sygdom med forskellige sværhedsgrader eller helt forskellige sygdomme)
Variabel ekspression (sværhedsgrad) af sygdom kan være forårsaget af…
- Miljøeffekter
- Modificerende gener (multifaktoriel sygdom)
- Allel heterogenitet
Pleiotropiske gener
Gener der påvirker flere aspekter af kroppens fysiologi/anatomi
X-inaktivering ifølge Lyonhypotesen
Hos kvinder sker der i hver celle en tilfældig inaktivering af det ene X-kromosom i embryoet, hvilket sker for at kvinder producerer X-linkede genprodukter i samme mængder som hos mænd.
- X-inaktiveringen er permanent i somatiske celler
- Det inaktive X reaktiveres i kønscellerne, så hver ægcelle kan få en aktiv kopi af X-kromosomet
Doseringskompensation
Når kvindes ene X-kromosom inaktiveres for at producere X-linkede genprodukter i samme mængder som mænd
Barr bodies
De inaktive X-kromosomer, som kondenseres i interfasen - ses kun i celler med to eller flere X-kromosomer
X-inaktiveringscenteret
Sted på kromosomets lange p arm, hvor X-inaktiveringen sker og spredes langt kromosomet
XIST-genet
Placeret i X-inaktiveringscenteret. Koder for InCRNA-produkt, der dækker det inaktive X-kromosom, som senere methyleres
Mosaikker
Kvinder er mosaikker, fordi de har cellepopulationer med paternelt X og materielt X.
X-bunden recessiv nedarvning er i stamtræ kendetegnet ved…
- Hyppigere hos hemizygote mænd, der kun har et X-kromsom
- Ingen transmission fra far til søn
- Generationer hvor sygdommen er sprunget over
X-bunden dominant nedarvning er i stamtræ kendetegnet ved…
- Ca. dobbelt så hyppig hos kvinder, der har to X-kromosomer
- Kvinder har mildere symptomer end mænd, da kvinder også har et normalt X
- Generationer springes ikke over
- Ingen transmission fra far til søn
Manifesterende heterozygoter
Kvindelige heterozygote bærere af X-bunden recessiv sygdom, der oplever inaktivering af normale X-kromosomer og derfor oplever milde symptomer, selvom sygdommen normalt kun ses hos mænd
Y-bunden nedarvning
Sjælden - der er kun identificeret 60 Y-bundne gener. Kan kun nedarves fra far til søn
Mitokondrie mutationer
Sker 10x hyppigere end hos nukleært DNA, fordi mtDNA ikke har repair mekanismer og frit oxygen kan interagere. Kan kun nedarves maternelt, da mitochondierne i en spermatozyt sidder i halen, hvilket ikke indgår i embryogenese
Mitokondriel nedarvning
Sker kun maternelt - fra mor til barn
Imprinting
Sygdomsgener der udtrykkes forskelligt afhængigt af, om de nedarves fra morens eller farens allel.
- Type 1 imprinting: sygdomsallel nedarves kun fra mor/far
- Type 2 imprinting: sygdom fremtræder forskelligt fra mor/far
Anticipation
Når en sygdom ses tidligere eller er mere alvorlig i nye familiegenerationer pga. der opstår flere og flere DNA-repeats med mutationer igennem generationerne
Codominans
-
Dominans
-
Aneuploidi
Antalsfejl ifm. kromosomer dvs. tab af 1 kromosom (monosomi) eller 1 ekstra kromosom (trisomi) eller flere ekstra kromosomer
Heterodisomi
Trisomi opstået pga. nondisjunction i første meiotiske deling -> to forskellige kromosomer fra samme forælder (tre forskellige kromosomer fra begge forældre)
Isodisomi
Trisomi opstået pga. nondisjunction i anden meiotiske deling -> to ens kromosomer fra samme forælder (to forskellige kromosomer fra begge forældre)
Uniparental disomi (herunder hetero- og isodisomi)
Når der modtages to kromosomer fra en forælder og ingen fra den anden forælder
Polyploidi
Antalsfejl hvor der er 1 eller 2 ekstra kromosompar. Fx.
- Triploidi: 69, XXX
- Tetraploidi: 92, XXXX
Findes typisk hos spontane aborter -> høj dødelighed
Udseendesmæssig kromosomabnormalitet
Når antal kromosomer -> mutation
Strukturel kromosomanormalitet
Når kromosomers struktur -> mutation
Balanceret strukturel abnormalitet
Ikke tab eller ekstra genetisk materiale -> typisk ingen effekt
Ubalanceret strukturel abnormalitet
Tab af eller ekstra genetisk materiale -> typisk alvorligt.
Inversion (pericentrisk og paracentrisk)
Inversion = to locus af kromsomsekmenter bytter plads -balanceret abnormalitet. Pericentrisk = foregår omkring centromeren. Paracentrisk = foregår udenfor centromeren. Inversioner kan dog føre til ubalance ved afkommet ved overkrydsning
Ringkromosomer
Dannelse af cirkulært kromosom. Kan være balanceret og ubalanceret
Isokromosomer
Kromosom med to ens arme p-arme og q-arme. Ubalanceret abnomalitet.
Reciprok translokation
Brud på to kromosomer og overførsel af genetisk materiale mellem dem -> 2 derivate kromosomer. Translokation findes ved FISH/SKY eller G-båndsfarvning - ikke aCGH. Balanceret abnormalitet, men reciprokke translokationer gør at kromosomer allignes homologt i meiosen -> kan give børn med ubalancerede abnormaliteter (kan ses ved parringsfigur). Bærere kan få både raske og syge børn. Symptomer er forskellige Der ses mange spontane aborter.
Robertsonsk translokation
Brud ved centromeret på to akrocentriske kromsomer og fusion af de p lange arme -> 1 derivat kromosom. De korte p-arme tabes. Man har derfor kun 45 kromosomer
Translokation finde ved FISH/SKY eller G-båndsfarvning - - ikke aCGH.
Balanceret abnormalitet, men reciprokke translokationer gør at kromosomer allignes homologt i meiosen -> kan give børn med ubalancerede abnormaliteter (kan ses ved parringsfigur).
p-arme
De korte kromosomarme
q-arme
De lange kromosomarme
Dublikation
Kan ske ved skæv overkrydsning i meiosen eller nedarvning fra forælder der er bærer af translokation
Compound heterozygoti
Når en recessiv sygdom opstår pga. to forskellige sygdomsalleler på hver af de homologe kromosomer
4 kriterier for multifaktoriel arv i stamtræ
- Højere gentagelsesrisiko når der er flere afficerede individer pga. flere risikogener
- Højere gentagelsesrisiko når proband er svært afficeret, fordi denne ligger højere i liabilitetskurven pga. flere risikoalleler
- Forskellig tærskelværdig og forskellig hyppighed for de to køn -> højere risiko hos slægtninge til pt med det sjældnest syge køn
- Gentagelsesrisiko falder hurtigt med stigende genealogisk afstand
