MTX / Tacro / Cyclo / Siro Flashcards
Définition haute dose de MTX
> = 500 mg/m2
Indication oncologique de MTX HD
Ostéosarcome, induction LLA, lymphomes (Burkitt, LNH SNC, NK/T) : PÉNÉTRATION BBB (ratio sang : LCR de10-30 : 1)
Mécanisme d’action du MTX
Antimétabolite, anti-folate : inhibiteur compétitif de la dihydrofolate réductase (empêche conversion en folates actifs –> diminue synthèse des pyrimidines et des purines)
Contre-indication au MTX et explication PK
Présence d’un troisième espace : MTX très hydrophile (Vd 0,4 à 0,8 L/kg), création d’un réservoir avec relargage progressif
Explication de la toxicité rénale du MTX
Métabolite critique (7-OH-MTX) moins soluble que le MTX et longue t1/2 donc risque de précipitation rénale
Description de l’élimination du MTX
90% inchangé dans l’urine ; solubilité dépendante du pH urinaire ; t1/2 non constante, plus rapide dans les 24 premières heures
Interactions avec MTX
Ix par ralentissement de l’élimination rénale, modification de la liaison aux protéines ou augmentation de la néphrotoxicité ; rx à cesser 48-72h avant MTX ;
AINS, salicylates, pénicillines, TMP/SMX, cipro, IPP, phénytoïne, levetiracetam (+/-), probénécide, néphrotoxiques (vanco, amphotéricine B, inh calcineurine, cisplatine antérieure)
Principaux ES du MTX HD
Toxicité rénale (IRA non oligurique réversible, évaluation Clcr essentielle)
Toxicité hépatique (augmentation AST/ALT transitoire fréquente et auto-résolutive)
Toxicité digestive (mucosite, No/Vo)
Toxicité hématologique (myélosuppression et G-CSF selon dose)
Toxicité pulmonaire et fibrose hépatique surtout avec faibles doses chroniques
Objectifs tx support : toxicité rénale
Accélérer élimination et augmenter solubilité : augmenter débit urinaire (2,5 à 3,5 L/m2/jour) et alcalinisation des urines (pH > 7,0 en tout temps (augmente solubilité de 5 à 8 fois), avec bicarbonate de sodium IV ou PO, ad MTX < 0,1 umol/L ; acétazolaminde PO si non atteint ; peut être associé à hypoK)
Objectifs tx support : toxicité hématologique
Diminuer toxicité du MTX sur cellules saines : administration de folates déjà réduits pour maintenir synthèse cellulaire (acide folinique IV ou PO q6h à débuter 24 à 36h après début infusion, ad MTX < 0,05 umol/L ; à augmenter si niveaux toxiques vu renversement compétitif de l’effet du MTX
- N’interfère pas avec efficacité possiblement vu MTX polyglutamylé qui est + présent dans cellules tumorales)
- Doses selon nomogramme de Bleyer ou algorithme du fabricant
Objectifs tx support : No/Vo et mucosite
Antiémétiques pré et post (sétron, dex), rince bouche magique, hygiène buccale +/- glace +/- anti-acides (mais pas IPP !!!!)
Niveaux toxiques de MTX selon période
24h : >= 10 umol/L
48h : > 1 umol/L
72h : > 0,1 - 0,2 umol/L
t1/2 > 3,5h pour les premières 24h serait prédictif de toxicité
Formule Kel et T1/2
Kel = ln(C1) - ln(C2) / T2 - T1
T1/2 = ln(2) / Kel
et on dit si oui ou non l’élimination est adéquate à 24h (t1/2 < ou > 3,5 h !)
Suivi MTX
t 1/2 à 24h
suivi ingesta/excreta
électrolytes, urée et créatinine (premier indicateur de toxicité) DIE
bilan hépatique DIE (aucune intervention si perturbation légère à modérée AST/ALT)
dosage MTX DIE (2 à 4 jours)
- < 0,1 umol/L : cesser bicarbonates, prescrire autre soluté PRN
- < 0,0,5 umol/L : cesser acide folinique
Facteurs de risque d’élimination retardée du MTX
âge, sexe féminin, dysfonction rénale ou hépatique, IMC élevé, troisième espace, hypoalbuminémie, pH urinaire < 7,0, hydratation insuffisante, rx néphrotoxiques ou affectant élimination, cisplatine antérieure, syndrome de Down, certains polymorphismes
Quoi faire si élimination inadéquate
Niveaux toxiques sans IRA : improbables
Optimiser soluté avec bicarbonates (attention de ne pas causer surcharge volémique), réévaluer rx en cours, vérifier observance au protocole (pH urinaire, observance au bicarbonate PO), augmenter dose et/ou fréquence acide folinique selon nomogramme, considérer glucarpidase
Mécanisme glucarpidase
Convertit la fraction libre du MTX en métabolites inactifs (DAMPA) + acide glutamique
50 u/kg IV en 5 min : diminue concentration MTX de plus de 95% en 15-30 min, mais rebond attendu dans jours suivants
Coût prohibitif (indication varie selon durée infusion)
PAS
Acide folinique en est substrat : ne pas administrer 2h pré/post
Aviser biochimiste (interfère avec dosages MTX)
Mécanisme d’action tacro / cyclosporine
Action en amont sur la prolifération lymphocytaire
Liaison au complexe calcineurine / calmomoduline / Ca++ : inhibition de la transcription des cytokines (IL-2) nécessaires à l’activation des lymphocytes T
- Cyclophilline + cyclosporine
- FKBP-12 + tacrolimus
Formulations commerciales cyclo / tacro
Cyclo : Neoral : Capsules ou solution orale, PO q12h
Tacro : Prograf PO q12h et Advagraf (ou Envarsus) PO q24h
Facteurs influençant la cinétique
âge, ethnie, poids, génétique, prob GI ou foie, type de greffe, Ix PK et PD, diète, moment de prise, formulation des produits
Cyclosporine et tacrolimus vs nourriture
Prise à jeun habituellement recommandée, 1h avant ou 2h après un repas, prise CONSTANTE
Repas riche en lipides retarde et diminue absorption tacrolimus ; négligeable selon monographie pour Neoral (cyclo)
Éviter pamplemousse sous toutes ses formes
Hyperkaliémie fréquente : limiter bananes, pommes de terre, etc.
Hypomagnésémie fréquente (diminue réabso rénale) : suppléments fréquemment nécessaires
Métabolisme tacrolimus et cyclosporine
Effet de premier passage hépatique ; métabolisme hépatique extensif ; substrat majeur du CYP 3A4/5 et pg-P
Élimination tacro et cyclo
PK linéaire aux concentrations thérapeutiques ; t 1/2 variable selon facteurs, mais retenir :
- Cyclosporine : environ 18h
- Tacrolimus : environ 12h (3,5 à 40,5 h)
Élimination tacro et cyclo
PK linéaire aux concentrations thérapeutiques ; t 1/2 variable selon facteurs, mais retenir :
- Cyclosporine : environ 18h
- Tacrolimus : environ 12h (3,5 à 40,5 h)
Interactions par toxicité cumulative avec tacro / cyclo
Néphrotoxicité : vascoconstriction artérioles afférentes, réversibles initialement : vacno, aminosides, amphotéricine B, AINS, etc.
Hyperkaliémie : souvent avec augmentation créatinine : IECA/ARA, spironolactone, suppléments
Hypertrophie gingivale : avec cyclo, peut justifier changement vers tacro : nifédipine et phénytoïne
Toxicité cumulative avec sirolimus
Interactions par inhibition
Effet plus marqué par voie PO
Cyclosporine est également un inhibiteur de la pg-P
Azoles :
- Cyclosporine : fluco et posa, diminuer dose de 30 à 50% ; vori et itra, diminuer dose de 50% ; isavu, dose idem, suivre
- Tacrolimus : fluco, diminuer de 50% ; posa, vori et itra, diminuer dose de 66% ; isavu, diminuer dose de 20%
Interactions par inducteurs
Anticonvulsivants, rifampin, millepertuis, sirolimus (espacer cyclo de 4h ; augmente ASC de cyclo et diminue ASC de tacro !! ), statines
Facteurs influençant dose de départ
Poids, indication, interactions, voie d’administration, pédiatrie ou adulte
Paramètres de suivi pharmacocinétique
Cyclosporine : ASC est le mieux, mais C2 est substitut adéquat (solide), mais C0 (toute indication) utilisé en pratique
Tacro : C0 utilisé en pratique (corrélation acceptable avec ASC)
Facteurs influençant intervalle thérapeutique visé avec cyclo et tacro
Type de transplant (type organe et GMO apparenté (et risque de rechute !) vs non apparenté)
Temps post greffe
Présence de signes de rejet ou de toxicité
Autres immuosuppresseurs (et combinaison avec sirolimus)
Adulte vs pédiatrique
Check list pour ajustement des doses
- S’assurer que prélèvement fait adéquatement (adsorption sur cathéters centraux et prise possible des comprimés avant un C0)
- Signes de toxicité (céphalées, tremblements, hypertension ; une augmentation de la créat peut nécessiter réduction de dose pour diminuer toxicité rénale, MAIS PAS POUR PRÉVENIR UNE ACCUMULATION)
- Ajustement proportionnel à la concentration visée (mais max 30% à la fois et équilibre atteint en deux à trois jours ; considérer omission de dose ou dose de charge ; possibilité de donner la formulation q12h TID temporairement)
Ratio à utiliser pour conversion IV/PO
Vérifier d’abord si dernier dosage est dans le haut ou le bas de l’intervalle
Cyclo : controversé 1 : 1,5 ; à débuter 12h post dernière dose IV
Tacro : 1 : 3-4 ; à débuter 6h post fin d’infusion
Attention aux Ix avec azoles plus marqués en PO
Conversion entre agents
Prograf –> Advagraf : même dose, à débuter 12h plus tard
Prograf –> Nevarsus : 1 : 0,7-0,8 : why???
Cyclosporine –> Tacrolimus : 40 : 1, en pratique calculer le % de la dose théorique anticipée que le patient reçoit
Assurances tacro et cyclo
Advagraf et Envarsus : liste régulière
Prograf : INESSS refuse d’inscrire à l’annexe V, seul sandoz est couvert
Cyclosporine : annexe V
Mécanisme d’action du sirolimus
Inhibiteur mTOR (n’inhibe pas la calcineurine) : diminue l’activiation/prolifération des lymphocytes V et T, qui est médiée par les cytokines (diminue RÉPONSE à l’IL-2 et non sa production !)
Problèmes avec sirolimus
Toxicité métaboliques importantes (dyslipidémie), peut causer cytopénies cliniquement significatives, augmentation de la mortalité en greffe rénale, retard de cicatrisation, thrombose artère hépatique
Formulations de sirolimus
Comprimé non sécable et solution orale : pas bioéquivalents, mais considérés cliniquement équivalents
Caractéristiques pharmacocinétiques sirolimus
Métabolisme hépatique extensif, substrat majeur du CYP 3A4/5 et de la pg-P, t1/2 très long (moyenne 62 h)
Interactions avec sirolimus
Même précautions qu’avec inh calciuneurines.
Prudence extrême avec azole !!
fluconazole augmente de 3,5 à 4,7 fois les concentrations de sirolimus
Vori et posa : contre-indiqués dans monographie, augmente AUC de 11 à 9 fois, en pratique, diminuer dose HEBDO de 90%
Lorsque combiné avec cyclo et tacro : donner 4 h post cyclo ; peut potentialiser néphrotoxicité
Particularité dose de départ sirolimus
Dose de charge !
Facteurs influençant intervalles thérapeutiques sirolimus
Type de greffe, combiné ou non à inh calciuneurine, temps depuis greffe
Checklist ajustement des doses sirolimus
C0 : bonne corrélation avec ASC et efficacité/toxicité
Pharmacocinétique linéaire (ajustement proportionnel)
Possibilité de donner 3 x / semaine, q2 jours, etc.
Longue t 1/2 : modifier pas plus souvent qu’aux 5-7 jours, possibilité de doses de charge
