Metabolismo Flashcards
Importancia del metabolismo
- Eliminación de fármacos y otros xenobioticos
- Biotransformación de compuestos endogenos
Fase 1 (Reacciones de funcionalización)
Acción y resultado:
- Introducen o exponen un grupo funcional del compuesto original
- Usualmente pérdida, o retención e incremento de la actividad farmacológica
Pro Fármacos
Substancias inactivas farmacológicamente
Qué ocurre en los pro fármacos durante la fase 1
Las enzimas de la fase 1 lo activarán al hidrolizar un éster o una unión amida
Fase 1
Completa lo siguiente:
_______ + _______ = Morfina
- Codeína
- CYP 2D6 (hidrolisis)
Fase 2 (Conjugación)
En esta fase ocurren reacciones que…
Forman uniones covalentes entre:
1. Un grupo funcional o un metabolito de la fase 1
2. Ácido glucoronido endogeno, sulfato, glutathione, aminoácidos o acetato
Fase 2 (Conjugación)
Características de los compuestos formados:
+ excepción a la regla
- Altamente polares
- Inactivos
- Excreción rápida
Excepción a la regla:
-Metabolito 6-glucoronido de la morfina (activo y más ponente como analgésico)
Sitios de Bio transformación
Las enzimas tienen su mayor concentración en…
Tracto gastrointestinal: Hígado, intestino grueso y delgado
Se considera al hígado como “_________” para compuestos endogenos
Casa de eliminación metabólica
Sitios de metabolización en la célula y que actúa en cada uno:
1. RER
Fase 1: CYPs, Flavino monooxigenasas e hidrolíticas
Fase 2: UDP-glucoronosiltransferasas
2. Citosol
- Glutatión S transferasa
- Sulfotransferasa
Fase 1
Citocromo P450
1. Definición
2. Grupos encontrables
- Súperfamilia de enzimas que contienen un grupo heme unido no covalente mente a la cadena polipéptidica
- Grupos: M (metil), P (propionil), V (vinil)
CYP 450
Narra los aspectos históricos principales:
- James y Elizabeth Miller, “Los esposos Miller”, son quienes se llevan la corona
- Establecen que éste sistema es clave para el metabolismo de xenobióticos y definir su presencia en las células hepáticas.
- 1958 <~ Absorbancia de la luz a 450nm/Pigmento a 450nm/P 450 ~> Citocromo P 450
CYP 450
Categorización
Su categorización es según su origen multigenetico y su similitud secuencial:
1. Familias: Comparten secuencias de aa mayores al 40% <~ Humanos tienen genes para 18 familias
2. Subfamilias: Comparten secuencias de aa en más del 55% <~ Humanos tienen genes para 43 subfamilias
CYP 450
Funciones
- Metabolizacion de fármacos y otros xenobioticos
- Sintetizan colesterol, esteroides y otros derivados de lípidos
Polimorfismo
Diferencia en la secuencia del ADN encontrada en más del 1%
CYP 450
Ontogenia:
1. Hígado fetal
2. Pico máximo
- Contiene 30-60% del contenido del adulto
- Alcanzado a los 10 años
CYP
Codificación y Nomenclatura
Codificación
- 57 genes y 58 pseudogenes
Nomenclatura
Denominada en base a:
- Raíz
- Familia
- Subfamilia
- Gen/isoforma
CYP
Subfamilias más activas
- CYP3A4/5 ~> Hígado, >50% de medicamentos
- CYP2D6
- CYP2C8/9
CYP
Interacciones Fármaco-Fármaco
- Cuando 2 fármacos son metabólizados por la misma enzima (ketoconazol y macrolidos)
- Explica las diferencias en la tasa metabólica
Interacciones fármaco-fármaco
Explica la interacción entre el Ketoconazol y los inhibidores de proteasa viral anti VIH
- Ketoconazol inhibe CYP3A4
- Interactúan
- Se incrementa su concentración plasmatica ~> toxicidad
Interacciones con CYP 3A4:
1. Inductores
2. Inhibidores
- Esteroides y hierba de Sn. Juan
- Jugo de Toronja y Uva (naringina y furanocumarinas)
A qué se refiere lo siguiente:
Cuando un fármaco como la atorvastatina (ligando) entra en la célula, puede unirse a un receptor nuclear como el PXR.
El PXR luego, forma un complejo con el RXR, se une al ADN cadena arriba de los genes blanco, recluta coactivador (que se une al TBP) y activa la transcripción.
Entre los genes blanco de PXR se encuentran el CYP3A4, que puede metabolizar la atorvastatina y disminuir su concentración celular.
Por tanto, la atorvastatina induce su propio metabolismo. La atorvastatina se somete a orto y parahidroxilación.
Inducción del metabolismo del fármaco por transduccion de señal, mediada por receptor nuclear
Fase 1/CYP
Menciona al menos 5 receptores nucleares que inducen al metabolismo de drogas y sus ligandos:
Opciones
1. Receptor de hidrocarburo de arilo (AHIR) ~> Omeprazol
2. Receptor constitutivo de androstano (CAR) ~> Fenobarbital
3. Receptor de pregnano X (PXR) ~> Rifampin
4. Receptor Farnesoid X (FXR) ~> Ácidos biliares
5. Receptor de vitamina D (VDR) ~> Vitamina D
6. Receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPAR) ~> Fibratos
7. Receptor de ácido retinoico (RAR) ~> Todos los ácidos trans-retinoicos
8. Receptor retinoide X (RXR) ~> 9-cis-ácido retinoico
Fase 1
Flavino Mono-oxigenasas
- Características
- Expresión
- Familias
- Metaboliza
- Ausencia
Caracteristica
Difícil de inducir e inhibir
Expresión
Se expresa en altos niveles en Hígado, a nivel del RE
Familias
6 familias FMO (FMO3 = más abundantes)
Metaboliza
- Antagonistas H2
- Antipsicóticos
- Antimeticos
Ausencia
Causa el Síndrome de olor a pez por falta del metabolismo de la TMAO
Fase 1
Enzimas hidroliticas
