Mecanismos de vigilancia en el ciclo celular Flashcards
¿Qué son la rutas de control del ciclo celular? ¿Cuáles son los tres elementos con los que cuentan? ¿En dónde actúan? ¿Cómo actúan?
- son mecanismos de vigilancia que se aseguran de que el siguiente evento molecular del ciclo celular no sea iniciado si no se ha completado el evento previo.
- Cuenta con tres elementos básicos:
-Sensor: monitorea el evento celular
-Cascada de señalización: inicia la respuesta
-Efector: detiene la progresión del ciclo celular. Activa rutas de reparación. Activa apoptosis - Hay rutas durante el crecimiento celular, durante la replicación y/o daño del ADN, en la unión del cinetocoro-huso mitótico y en el posicionamiento del huso mitótico antes de la citoquinesis.
- A través de la regulación de la actividad del complejo ciclina-CDK (síntesis/degradación de ciclinas, fosforilación de CDKs, síntesis de CKIs, complejo APC/C)
¿Cómo funciona la ruta de control del crecimiento? ¿Por qué es importante?
En los organismos multicelulares actúa a través de los factores de crecimiento. Los factores de crecimiento activan cascadas de señalización (Ej, RAS, AMPK o TOR) que terminan en la transcripción de genes implicados en la biosíntesis de macromoléculas y en la síntesis de los elementos necesarios para formar el complejo ciclina-CDK G1
Esto es importante porque permite el mantenimiento del tamaño celular al coordinar el crecimiento con la división
En términos generales, ¿cómo funciona la ruta de control al daño de ADN?
1. Quiénes son los sensores. Qué sensan. Qué activan
2. Cuál es la cascada de señalización que inicia la respuesta
3. Cuáles son las 3 posibles consecuencias de la activación de esta ruta de control. Qué efectores están implicados
4. En qué momento se activa
- Los sensores son el par de proteínas quinasas homólogas ATM y ATR. Ellas sensan los diferentes tipos de daños que se dan en el ADN. Mientras que ATM solo sensa la ruptura de la doble hélice, ATR también sensa la detención de la horquilla de replicación, las posibles discordancias en la secuencia y los daños estructurales de los nucleótidos. Activan a las proteínas quinasas Chk1 y Chk2.
ATM—> Chk2, ATR—-> Chk1/2 - La cascada de respuesta es la iniciada por ATM o ATR que al ser proteínas quinasas, reclutan proteínas adaptadoras, quienes a su vez reclutan a las proteínas quinasas Chk1 y Chk2.
- Las respuestas son la reparación, la detención o arresto del ciclo celular y la apoptosis.
La reparación activada por la ATM genera dos posibles mecanismos. La recombinación homóloga o la unión no homóloga.
En el caso del arresto, esto puede ser por inhibición de la activación de las CDKs o por activación de CKIs
Finalmente, en casos de daños severos, la apoptosis puede activarse y así evitar la acumulación de mutaciones.
Algunos efectores son p53, p21, cdc25 - Pueden actuar cuando hay daño antes de inIciar el ciclo—> arresto en g1 o durante la replicación de ADN —-> arresto en S o G2
¿Cómo las cdc25, la p53 y la p21 actúan en la ruta de control por daño de ADN?
cdc25 corresponde a la familia de fosfatasas que permiten quitar la fosforilación inhibitoria de wee1 sobre los complejos ciclina-CDK. cdc25 A actúa sobre las CDK G1/S y S y las cdc25 C actúan sobre las CDK mitóticas. Normalmente la fosforilación por parte de las mismas CDKs u otras proteínas quinasas como Plk1 la activan, pero la acción de las Chk1/2 las inactivan, lo que en consecuencia genera la inhibición de los complejos CDKs y finalmente promueve el arresto celular.
la p53 es un factor de transcripción que actúa de dos formas. Una de ellas es que induce la expresión del gen p21, encargado de la expresión de la proteína p21, una CKI que inhibe a los complejos ciclina-CDK. y por lo tanto, promueve el arresto celular La otra forma es a través de la inducción de la apoptosis cuando hay daños severos.
Cómo es controlado p53 en condiciones normales y en condiciones de daño de ADN.
En condiciones normales p53 es muy inestable porque es substrato blanco de la ubiquitina ligasas Mdm2, quien la marca para su degradación.
Cuando hay daño de ADN, y por consecuencia se activa las ATM/ATR, ellas se encargan de fosforilar a la p53, lo que evita que Mdm2 la ubiquitine y así la p53 queda libre para ejercer su función
¿Cuáles son los tres pasos principales en la ruta de control por unión cinetocoro-huso mitótico
- Monitoreo de la tensión. Cuando los cinetocoros se unen la huso mitótico de forma correcta se genera una tensión particular. Cuando la unión es incorrecta la tensión no es la misma. En ese caso, las quinasas Auroras sensan las tensiones y de hallar una incorrecta se encargan de fosforilar el complejo del cinetocoro Ndc80, lo que promueve la separación del cinetocoro con el huso mitótico.
- La fosforilación del Ndc80 en los cinetocoros permiten el reclutamiento de proteínas de esta ruta de control, lo que promueve la formación del complejo MCC que al unirse con el la ubiquitina-ligasa APC-cdc20, la inhibe y por lo tanto, el ciclo queda arrestado en la metafase, la anafase no inicia.
- Una vez que se ha corregido el error y los cinetocoros de los cromátidas hermanas se encuentra correctamente unidos al huso mitótico, la activación de la APC-cdc20 ocurre por dos eventos. Por la desfosforilación del cinetocoro y por la activación de la p31, la cual desmonta al complejo MCC. Esto permite que la APC-cdc20 pueda activar la anafase a través de la degradación de la securina y la liberación de la separasa.
