Bases genéticas del Cáncer Flashcards
¿Qué genes suelen estar mutados en el cáncer? ¿Qué proteínas codifican esos genes?
Los genes mutados en el cáncer son los proto-oncogenes, los genes supresores de tumores y los genes implicados en el mantenimiento del genoma. Estos genes codifican proteínas que participan en el crecimiento celular
Proto-oncogenes
-moléculas de señalización extracelular
-receptores de señal
-proteínas transductoras de señal
-factores de transcripción
-proteínas de promoción de supervivencia
Supresores de tumor
-proteínas del control celular
-proteínas de reparación de ADN / proteínas de las rutas de control
-proteínas promotoras de apoptosis
¿Qué define a un proto-oncogén?¿Qué mutaciones están implicadas en su transformación a oncogen?
Los proto-oncogenes son genes cuya presencia o sobreactividad estimulan el desarrollo de cáncer. En condiciones normales, estos genes codifican proteínas implicadas en la proliferación y supervivencia celular. Estas proteínas solo actúan en presencia de un estímulo.
Cuando sufren mutaciones, estos oncogenes codifican proteínas anormales que actúan independientemente de la presencia de un estimulo de proliferación o supervivencia, es decir, tienen una actividad excesiva que conduce al desarrollo de cáncer.
Las mutaciones implicadas pueden ser de 4 tipos.
1. Mutaciones puntuales que producen una proteína hiperactiva
2. Translocación cromosomal que genera una proteína químera con actividad constitutiva
3. Translocación cromosomal que ubica al gen cerca de un potenciador y genera la expresión inapropiada del gen
4. Amplificación que genera una sobreproducción de la proteína codificada
1 y 2 generan una oncoproteínas, mientras que 3 y 4 causan una producción anormal de la proto-oncoproteína
¿Qué define a un gen supresor de tumor?¿Qué mutaciones sufre que las hacen responsables del desarrollo de cáncer?
Los genes supresores de tumores codifican proteínas que de alguna manera previenen o inhiben la proliferación celular.
En condiciones normales estos genes codifican proteínas que en respuesta a un estímulo disminuyen la proliferación o promueven la apoptosis.
Cuando sufren una mutación, se produce una proteína normal o se inhibe la expresión de la proteína , lo que genera que aun cuando hay un estímulo, la proteína no se capaz de generar una respuesta.
Las mutaciones son del tipo de “pérdida de función” y pueden ser
1. Deleciones/ Mutación puntual que genera una proteína defectuosa o afecta los niveles de expresión de la misma
2. Metilaciones de la citosina del promotor del gen lo que genera el silenciamiento en su transcripción, y como consecuencia, disminuye la producción de la proteína.
¿Cuáles son los protagonistas del punto de control de la transición G1—>S? ¿Cómo está afectado en las células cancerígenas?
Los protagonistas son ciclinasD, CDK 4/6 y la proteínas Rb.
En condiciones en las que no hay mitógenos, se genera la acumulación del CKI p16, el cual se pega al complejo ciclina D- CDK4/6 y lo inhibe. Esta inhibición no permite que la proteína Rb sea fosforilada, por el contrario Rb se encuentra secuestrando al factor de transcripción E2F y por lo tanto, la transcripción de genes necesarios para la fase S se encuentra detenida.
Cuando hay mitógenos, disminuyen los niveles de p16, y el complejo ciclina D-CDK4/6 queda libre y activo, capaz de fosforilar al Rb y liberar al factor de transcripción E2F para que se active la transcripción de genes necesarios para la replicación del ADN, incluidos los genes que codifican las ciclinas y CDKs G1/S .
En algunos cánceres:
1. Hay un aumento de la producción de ciclinas D por translocación cromosomal o por amplificación.
2. Pérdida de función de Rb por una mutación o por unión a una proteína inhibitoria E7
3. Pérdida de función de p16 por mutación o por metilación de su promotor
¿Qué evita la correcta transición G1—>S?
Evita la proliferación inadecuada de las células
¿Qué cambios en la ruta de activación de p53 conducen al cáncer?
En condiciones normales, p53 es inestable y se encuentra a bajas concentraciones celulares porque la ubiquitina ligasa MDM2 se une a p53 y lo marca para la degraación proteosomal.
Bajos niveles de p53 y altos niveles de MDM2 en condiciones normales le permite a la célula dividirse sin que quede arrestada en G1/G2 o sufra apoptosis
Cuando hay daños en el ADN, se activa ATM o ATR, la cual, entre otras cosas permite la fosforilación de p53, lo que le permite a la misma evadir la degradación proteosomal. Es así como puede activar la trascripción de genes que activan la apoptosis, que causan el arresto sostenido gracias a la producción de CKIs como p21 o que permiten la reparación del ADN.
Así mismo MDM2 queda inactivada por la fosforilación de ATM o por la unión de la proteína p14ARF, quien secuestra a MDM2 en el nucleolo, lejos de p53. Todo esto permite el aumento de p53
En los cánceres puede haber
1. pérdida de función de p53
2. regulación negativa de los reguladores positivos de p53: ATM o p14ARF
3. regulación positiva de los reguladores negativos de p53: MDM2
¿Qué evita p53?
Evita la acumulación de cambios genéticos
