Mécanismes de Toxicité Flashcards
Quel mécanisme de toxicité est utilisé par la térodotoxine?
Dysfonctionnement cellulaire
Quels types de canaux sont touchés par la térodotoxine?
Canaux sodiques de neurones moteurs
Par quel mécanisme agissent les subtances génotoxiques?
Réparation inadéquate de ADN
Donner 2 exemples de xénobiotiques qui ont permis l’étude de processus physiologiques.
- curare et jonction neuromusculaire
- Monoxyde de carbone et complexe avec hémoglobine.
- fluoroacétate et cycle de acide citrique
- Roténone et chaîne respiratoire des mitochondries
Qu’est-ce qui est nécessaire pour avoir une toxicité au site d’action?
Concentration suffisante de la substance toxique
À quoi peuvent aboutir des biotransformation?
Toxification ou détoxification (composés toxiques sous leur forme originale)
Quelles sont les 2 voies possibles de toxification d’un xénobiotique?
- Modification de propriétés physico-chimiques affectant micro-environnement de processus biologiques et de structure.
- Modification de structure chimique et réactivité facilitant intéraction avec récepteur.
Donner un exemple de toxification par modification de propriétés physico-chimiques.
Éthylène glycol est converti en acide oxalique qui cause une acidose, une hypocalcémie et une précipitation intratubulaire.
Donner un exemple de toxification par modification de la structure chimique.
Parathion est converti en paraoxon qui est un inhibiteur des cholinestérases.
Quelles sont les classes d’intermédiaires très réactifs obtenus lors de toxification?
- Électrophiles
- Radicaux libres
- Nucléophiles
- Réactifs oxydo-réducteurs
Qu’est-ce qu’un électrophile?
Substance dont la caractéristique principale est une déficience électronique.
Quelle est la principale caractéristique biologique des substances électrophiles?
Affinité pour les nucléophiles cellulaires: ADN,ARN et protéines
Quel est l’effet de la liaison covalente d’un électrophile avec sa cible moléculaire?
Empêcher macromolécule de jouer son rôle normal.
Quel est le métabolite électrophile de l’éthanol?
Acétaldéhyde
Quel est l’effet toxique de l’acétaldéhyde?
Fibrose hépatique
Aldéhyde muconique est le métabolite électrophile de quelle substance mère?
Benzène
Quel est l’effet de l’aldéhyde muconique?
Atteinte de la moelle osseuse
Quel est le métabolite électrophile du chloroforme et quel est son effet?
Phosgène qui entraîne nécrose hépatique.
Quels sont les effets du n-hexane sur les axones ?
- Augmentation de hydrophobie de neurofilaments
- Altération de structure tertiaire des neurofilaments
- Neutralisation de charge
entraîne perturbation du squelette axonal.
Qu’est-ce qu’un radical libre?
Molécule qui a une déficience électronique sur sa couche externe.
Comment est formée la déficience électronique dans un radical libre?
- Acceptation d’un électron
- Cession d’un électron
- Fission homolytique d’un lien covalent
Quelles sont les 2 exemples de la détoxification?
- Introduction d’un groupement fonctionnel
2. Conjugaison avec un substrat endogène
Quel groupement est important pour la détoxification des électrophiles?
Le glutathion
Quelle enzyme est importante pour détoxifier nombreux époxydes formés à partir de bris de molécules aromatiques?
Époxyde hydrolase
Quelles enzymes permettent la conversion du peroxyde d’hydrogène en eau?
- Glutathion peroxydase
2. Catalase
Quelles enzymes sont utilisées pour lutter contre les toxines protéiniques?
- Protéases intracellulaires et extracellulaires
2. Thiorédoxine
Quel est le mode d’action des thiorédoxine?
Réduction de ponts disulfures essentiels à action toxique
Quelles sont les situations où il y a dépassement des capacité de détoxification?
- Saturation des enzymes
- Épuisement de co-substrat ou co-facteur
- Déplétion des antioxydants
Quels sont les antioxydants?
- GSH
- Acide ascorbique
- Alpha-tocophérol
Quels sont les mécanismes de toxicité par modification de environnement biologique?
- Modification de l’environnement ionique
- Modification des propriétés membranaires
- Occupation d’un espace ou déplacement d’une autre substance
Donner un exemple de modification de l’environnement ionique.
Acidification par biotransformation de éthylène glycol. (Acide oxolique)
Donner un exemple de modifications de perméabilité membranaire.
Solvants et détergents qui perturbent les grandients transmembranaires de solutés.
Donner un exemple de occupation d’un espace.
Asphyxiant simples déplacent oxygène alvéolaire
Sulfonamides déplacent bilirubine de albumine.
Précipitation de acide oxalique.
Quels sont les types d’intéractions d’un toxique avec sa cible?
- Liaison non-covalente
- Liaison covalente
- Soustraction d’hydrogène
- Transfert d’électrons
- Réactions enzymatiques
Quelle est la principale caractéristique d’une liaison non-covalente?
Elle est réversible.
Avec quelles protéines peuvent se lier de manière non-covalente les toxiques?
- Récepteurs membranaires
- Récepteurs intracellulaires
- Canaux ioniques
- Enzymes
Quelle est la principale caractéristique des liaisons covalentes?
Sont irréversibles
Quelles classes de toxique peuvent se lier à des structure de manière covalente?
- Toxiques électrophiles
2. Radicaux libres
Quelles sont les sous-catégories de toxiques électrophiles?
- Atomes électrophiles
2. Ions métalliques
Comment fonctionnent les réactions de soustraction d’hydrogène?
Un radical libre arrache un H+ à une autre molécule la transformant ainsi en radical libre.
Qu’est-ce que produit la soustraction d’un H+ sur les acides gras?
Des lipides radicalaires
Qu’est-ce qu’initie la création de lipides radicalaires?
La peroxidation des lipides.
À quoi mène une soustraction de H+ a un déoxyribose composant ADN dans la cellule?
Bris de l’ADN
À quoi mène la soustraction de H+ aux groupements SH dans les protéines?
Mènent à des ponts disulfures qui changent la structure des protéines touchées.
À quoi mène l’oxydation de Fe(II) de hémoglobine en Fe(III) ?
Production de méthémoglobinémie.
À quoi mène la cooxydation de oxyhémoglobine?
Formation de méthémoglobine et peroxyde d’hydrogène.
À quoi mène la fragmentation enzymatique des riboses par des toxines?
Bloquage de la synthèse protéique.
Quelles sont les cibles de choix des toxines?
- ADN
- Protéine
- Lipides membranaires
Quelles sont les propriétés requises d’une cible d’une toxine?
Réactivité vis-à-vis toxique final.
Proximité.
Quels sont les critères pour déterminer qu’une cible est responsable d’un mécanisme toxique?
Réagisse et affecte la cible.
Atteigne concentration suffisante à la cible
Induise dysfonctionnement de la cible compatible avec toxicité observée.
Qu’est-ce qui peut causer un dysfonctionnement de la molécule cible?
Imitation d’un ligand endogène
Inhibition des fonctions
Altération de la structure protéique
Altération de l’ADN
Comment la majorité des xénobiotiques inhibent-ils la molécule cible?
En bloquant complètement le récepteur en se liant aux sites ou en interférant avec les pompes ioniques.
À quoi peuvent mener des altérations de la structure des protéines par des toxiques?
Altération des fonctions ou atteinte a la formation du cytosquelette.
Quels problèmes peuvent entraîner la fixation des toxiques sur l’ADN?
Problèmes de réplication et de traduction.
À quoi mène la destruction de la molécule cible?
Dégradation spontannée après attaque chimique
Donné un exemple de dégradation de la molécule cible
Un radical libre s’attaque à un lipide pour former un radical libre lipidique. Le composé radicalaire lipidique peut ensuite s’attaquer à d’autres composés biologiques.
Qu’est-ce que la formation d’un néoantigène?
Altération des molécules biologiques par un toxique qui peut mener à la formation de corps étrangers menant à une réponse immunologique.
Quel est l’incidence de la formation de néoantigènes chez l’humain?
Rarement cause une réponse immunitaire mais peut avoir un effet plus ou moins grand chez certains individus.
Quelles sont les 3 mécanismes de dysrégulation de l’expression génétique?
- Intéraction avec facteurs de transcription ou région promoteur d’un gène
- Dysrégulation de transduction de signal d’activation de facteur de transcription
- Dysrégulation la production d’un signal
Donner un exemple de dysrégulation de l’expression génique par Intéractions avec facteurs de transcription.
Les xénoestrogènes (DDT ou biphénol A) agissent en favorisant la prolifération cellulaire ( activation de facteurs de transcription) et augmentent les risques de cancer du sein.
Par quels mécanismes le fonctionnement des cellules électriquement excitables peut être altéré?
- Concentration de neurotransmetteurs.
- Fonctions des récepteurs.
- Transduction de signal intracellulaire.
- Processus de fin de signal.
Le fonctionnement de quel autres type de cellules peut être altéré par un toxique?
Cellules sécrétrices exocrines
Qu’est-ce qui permet le maintien de l’intégrité intracellulaire?
- La synthèse de l’ATP
2. La concentration de Ca intracellulaire
À quels endroits de la synthèse de l’ATP peuvent agir les toxiques?
- Conversion pyruvate en AcetylCoA
- Chaîne de transport des électrons
- ATP synthétase
À quels points de la chaîne de transport des électrons les toxiques peuvent agir?
- Inhibé l’apport d’hydrogène
- Inhibé le transport des électrons en affectant transporteurs des électrons et acceptateurs d’électrons
- Inhibé apport de O2 à la chaîne de transport des électrons.
Quelles sont les 4 perturbations possibles ayant un effet sur le Ca intracellulaire?
- Acroissement de influx de Ca intracellulaire
- Inhibition de expulsion de influx de Ca intracellulaire
- Perturbation de synthès d’ATP
- Hydrolyse de NAD/NADP mitochondrial
Quels sont les autres mécanismes entraînant une modification de l’intégrité intracellulaire?
Altération de membrane plasmique
Altération de intégrité lysosomiale
Destruction du cytosquelette
Altération de la synthèse protéique
Quels éléments peuvent toucher les mécanismes de réparation cellulaire?
Molécule
Cellule
Tissu
Quelles sont les molécules pouvant être réparées suite à l’action d’un toxique?
ADN
Protéine
Lipide
Quel est le premier processus de détoxification des protéines?
Réduction des disulfures
Quels sont les types de disulfures pouvant être réparés?
Disulfures intraprotéines
Disulfures interprotéines
Disulfures mixtes
Quels sont les types de mécanismes impliqués dans la réparation de l’ADN?
Réparation directe
Par excision
Par recombinaison
Qu’est-ce qui arrive normalement avec les cellules endommagées?
Elles meurent et sont remplacées par mitose.
Quel est l’enjeu majeur dans le système nerveux central?
Les neurones ne peuvent pas se diviser.
Comment sont enlevées les cellules endommagées d’un tissu?
Par apoptose
Comment se fait la regénération tissulaire?
Remplacement des cellules perdues par cellules adjacentes+ production de matrice extracellulaire.
Quelles sont les réactions latérales possibles lors de la réparation tissulaire?
Inflammation et altération de la synthèse protéique.
Quels sont les scénarios possibles lorsqu’il y a faillite du système de réparation du tissu?
Nécrose tissulaire
Fibrose
Cancérogénèse
Quels gènes sont activés lorsqu’il y a faillite du système de réparation cellulaire?
Proto-oncogènes
Pour quels éléments codent les proto-oncogènes?
Facteurs de croissance
Récepteurs de facteurs de croissance
Transducteurs de signaux intracellulaire
Facteurs de transcription nucléaire
Dans quelles circonstances les proto-oncogènes sont nécessaires?
Croissance durant embryogénèse ou regénération tissulaire.
Quel est le rôle des génotoxiques cancérogènes sur les proto-oncogènes?
Mutations des proto-oncogènes en oncogènes codant pour protéine mutante.
Qu’est-ce que peut entraîner une protéine mutante codée par un oncogène?
La transformation néoplasique de la cellule.
Quel est le gène suppresseur de tumeur le mieux connu et à quels niveaux agit-il?
P53 bloque le cycle G1 et favorise apoptose.
Quelle est la principale caractéristique des cancérogènes épigénétiques?
Ne touchent pas directement ADN.
À quels niveaux agissent les cancérogènes épigénétiques?
Augmentation de la division cellulaire ou blocage de l’apoptose.
