Mécanismes d'action 1

Question 1

Qu’est-ce que la pharmacodynamie?

Answer 1

la pharmacodynamie est l’étude des effets biochimiques et physiologique des principes actifs et leurs mécanismes d’action.

Question 2

Quels sont les deux grands types de mécanismes d’action?

Answer 2

1. Non reliés à l’interaction avec un récepteur

2. Reliés à l’interaction avec un récepteur

Question 3

Comment peuvent fonctionner les mécanismes non reliés à l’interaction avec un récepteur?

Answer 3

• Propriétés physicochimiques  effet tampon local dans l’estomac par exemple (antiacide)
• Propriétés organolytiques
• Propriétés osmotiques  l’eau va se déplacer là où il y a le plus de soluté
• Propriétés ionophoriques
• Liaison avec petites molécules

Question 4

Qu’est-ce qu’un récepteur?

Answer 4

la plupart du temps une protéine membranaire, c’est une composante moléculaire de l’organisme avec laquelle le médicament interagit pour produire un effet. Au sens large, toute cible thérapeutique moléculaire peut être appelée un récepteur.

Question 5

Exemples de récepteurs…

Answer 5

• Récepteurs membranaires au cerveau et en périphérie
• Récepteurs cytoplasmiques
• Enzymes
• Protéines structurelles
• Acides nucléiques

Question 6

Comment qualifie-t-on le lien entre le médicament et son récepteur? Expliquez.

Answer 6

Le lien entre le médicament et son récepteur est hautement spécifique : il y a une combinaison unique entre le médicament et le récepteur. Il y a plusieurs liens chimiques faibles, mais nombreux qui confèrent une grande spécificité à la liaison entre le médicament et le récepteur :

Question 7

Nommez des exemples de liens entre le médicament et son récepteur.

Answer 7

• Liens hydrophiles (polaires, ils attirent l’eau et d’autres groupement hydrophiles) et hydrophobes (attirent d’autres molécules hydrophobes)
• Liaisons ioniques (en lien avec les charges, une charge positive attire une charge négative)
• Ponts hydrogène (deux oxygènes qui se « chicanent » pour un hydrogène)
• Force de Van der Waals (moins présents en pratique)

Question 8

Qu’essaie-t-on de faire lorsque l’on développe un médicament?

Answer 8

On essaie de le faire ressembler à des molécules qui existent déjà

Question 9

Qu’est-ce qu’un agoniste?

Answer 9

Se lie à son récepteur et produit un effet pharmacologique
• L’agoniste exogène mime en général le neurotransmetteur (agoniste) endogène.
Exemple : salbutamol, qui est un bronchodilatateur et agit sur les récepteurs bêta adrénergique.

Question 10

Qu’est-ce qu’un antagoniste?

Answer 10

Se lie à son récepteur, mais n’exerce pas d’action pharmacologique, mais il entre en compétition avec l’agoniste pour la liaison au récepteur
• Il n’y a aucune efficacité pharmacologique en soi
Exemples : losartan et valsartan qui agissent sur les récepteurs de l’angiotensine 2

Question 11

Quelle est la différence entre un agoniste complet et partiel?

Answer 11

le complet va effectuer une action complète (100%), alors que le partiel va faire une action partielle (entre 1 et 99%)

Question 12

Qu’est-ce qu’un agoniste inverse?

Answer 12

implique un récepteur constitutionnellement actif (par eux-mêmes ils produisent un effet biologique basal), il se lie au récepteur et le rend encore moins actif que le récepteur l’est à l’état naturel
*voir graphique
Exemple : le labétalol, qui est un bêta bloqueur

Question 13

Qu’est-ce que l’effet allostérique?

Answer 13

• C’est la liaison sur le récepteur sur un site autre que le site agoniste, les deux molécules ne vont pas compétitionner pour le même site d’action sur le récepteur, mais cela modifie la conformation 3D du récepteur, ce qui a pour conséquence de modifier l’affinité du ligand agoniste pour son récepteur et d’altérer la réponse biologique conséquente.
  Exemple : les benzodiazpines se lient sur des sites allostériques

Question 14

Qu’est-ce qu’un antagoniste compétitif?

Answer 14

(l’organisme va être capable de renverser l’effet de l’antagoniste) : il peut compétitionner avec l’agoniste (bloquent l’activation du récepteur par un agoniste), il y a une compétition au niveau de la quantité. Si on augmente la concentration de l’agoniste, il y en a plus sur le site d’action et on finit par avoir l’activation du récepteur. L’effet maximal de l’agoniste n’est pas affecté
*voir graphique

Question 15

Qu’est-ce qu’un antagoniste non-compétitif?

Answer 15

(l’organisme n’est pas capable de renverser l’effet de l’antagoniste)

• Liaison antagoniste-récepteur : cela peut être un liaison irréversible, il y a une liaison covalente qui se forme entre l’antagoniste et le récepteur qui va bloquer l’entrée en compétition avec l’agoniste, ce qui bloque le site d’action.
• Liaison antagoniste-récepteur : cela peut être une liaison de façon pseudo-irréversible, où l’agoniste ne peut plus compétitionner pendant un certain temps (pas de liaison covalente, mais l’antagoniste se dissocie lentement du récepteur).
• Liaison antagoniste-récepteur : le dernier type d’antagoniste non compétitif peut se lier à un site allostérique, la conformation du récepteur est alors changée par la liaison de l’antagoniste sur le récepteur et cela change la conformation du récepteur.

Question 16

Sélectivité et spécificité…

Answer 16

Spécificité : dépend surtout du mécanisme d’action du médicament et c’est plus en lien avec la cible moléculaire
Sélectivité : est en lien avec l’effet biologique, dépend de la distribution des cibles thérapeutiques dans l’organisme
Voir notes pour compléter cette réponse…

Question 17

Qu’est-ce que la coopérativité?

Answer 17

La liaison d’un ligand au récepteur affecte la liaison du même ligand (homotropique, liaison du ligand A influence la liaison du ligand A) ou d’un autre ligand (hétérotropique, liaison du ligand A influence la liaison du ligand B) à ce même récepteur sur d’autres sites.
Voir notes pour compléter

Question 18

Qu’est-ce que soutient la théorie de Clark (théorie de l’occupation)?

Answer 18

Elle soutient que l’amplitude de l’effet d’un médicament est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés par le médicament, et que l’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés.
Voir notes pour voir les postulats et équations…

Question 19

Qu’est-ce que signifie le Kd?

Answer 19

C’est la constante de dissociation, elle représente la concentration du médicament à laquelle la moitié des récepteurs sont occupés.
Voir notes pour graphique

Question 20

Cette théorie (Clark) permet de…

Answer 20

comparer l’affinité de différents médicaments pour un récepteur en fonction de leur KD

Question 21

Qu’est-ce que l’affinité? (1/Kd)

Answer 21

L’affinité (1/Kd) est déterminée par les interactions entre un médicament et son récepteur. le Kd représente la concentration d’un médicament pour laquelle la moitié des récepteurs seront occupés à l’équilibre. Un petit Kd signifie une grande affinité et un grand Kd signifie une faible affinité. L’affinité est donc la propriété d’une molécule qui définit sa ténacité à se lier à un récepteur; elle quantifie la probabilité que la molécule occupe le récepteur à un moment donné.
*Affinité : inversement proportionnelle à la concentration du ligand occupant 50% des récepteurs

Question 22

Ariens introduit le concept d’activité intrinsèque (alpha), suite à l’observation de différences entre les effets maximaux de plusieurs agonistes agissants sur un même récepteur. Ce terme (alpha) désigne le potentiel que détient un médicament pour activer le récepteur une fois qu’il s’y est lié. Quelles sont les 3 valeurs que peut prendre alpha selon le type d’agoniste?

Answer 22

Si l’agoniste est complet :  = 1
Si l’agoniste est partiel :  entre 0 et 1
Si l’agoniste est inverse:  < 0

Question 23

Voir notes pour mesures expérimentales…

Answer 23

…

Question 24

Quelles sont les forces de la théorie de Clark?

Answer 24

• Quantifie la relation médicament-récepteur
• Elle a conduit aux concepts d’affinité et d’activité intrinsèque qui permettent de classifier les médicaments en 3 classes
• Le Kd (affinité) des agonistes se mesure facilement à l’aide des graphiques concentration-effet
• A servi de cadre conceptuel au développement d’une théorie de l’antagonisme compétitif

Question 25

Quelles sont les faiblesses de la théorie de Clark?

Answer 25

• La théorie ne peut expliquer la différence d’effets maximaux pour divers agonistes qui partagent les mêmes récepteurs (agoniste partiel)
• Elle ne peut pas expliquer pourquoi certains agonistes sont capables de produire leurs effets maximaux même lorsqu’une fraction des récepteurs est préalablement inactivée par un antagoniste réversible
• N’explique pas pourquoi certains récepteurs sont continuellement actifs
• Un médicament peut agir à un autre endroit que ce qu’il est supposé, la théorie ne parle pas de cela

Question 26

Quels sont les deux types de méthodes qui peuvent servir à déterminer la constante de dissociation ? (Kd), quantification des récepteurs.

Answer 26

les méthodes de saturation et les méthodes de déplacement.
*Important de quantifier l’affinité du ligand pour son récepteur et du nombre de récepteurs présents dans une préparation membranes d’un tissu.

Question 27

En quoi consistes les études de la saturation? Quelles sont les liaisons spécifiques et non spécifiques?

Answer 27

Études de saturation : on a un ligand et on veut savoir quel est son affinité pour un récepteur et le nombre de récepteurs présents dans une préparation de membranes d’un tissu.
On utilise une version radioactive du ligand qui se lie au récepteur à étudier. On ajoute une quantité croissante de ligands radioactifs (plusieurs éprouvettes avec une différente quantité de ligand qui augmente à travers les éprouvettes) à une préparation de membrane qui contient un nombre limité de récepteur.
Il est alors possible qu’il se produise des liaisons spécifiques et d’autres non spécifiques

1- Liaison spécifique : le ligand va se lier au récepteur et il va y avoir une très haute affinité et une liaison saturable. *si on expose une quantité donnée de récepteurs à un nombre infiniment plus grand de ligands, la quantité de ligands liés aux récepteurs à l’équilibre sera égale au nombre total de récepteur.
2- Liaison non spécifique : le ligand va se lier aux récepteurs, mais il va aussi pouvoir se lier au matériel inerte servant aux manipulations expérimentales. Lorsque cela se produit, c’est généralement une faible affinité. La quantité de site de liaison non spécifiques est considérée comme infinie (non saturable et non déplaçable)
Le ligand dans le tube va se lier à toutes sortes de choses dans le tubes, on veut juste voir les liaisons avec les récepteurs : pour cela on ajoute un composé « froid » (non radioactifs) en excès qui se lie aux mêmes récepteurs que les ligands « chauds » et ces deux ligands se lient avec une forte affinité au récepteur mesuré. L’excès de ligand froid déplacera pratiquement toute la liaison spécifique du ligand radioactif mais pas ses sites de liaison non spécifiques non saturables, car ils sont trop nombreux.
Ainsi donc, en pratique, la liaison spécifique ne se mesure pas directement. Pour l’obtenir on doit soustraire la liaison non spécifique de la liaison totale (ex : liaison total - liaison non spécifique = liaison spécifique).

Plus on rajoute du ligand radioactif, plus il y a des liaisons avec des trucs non essentiels.

Question 28

En quoi consiste les études de déplacement ou de compétition?

Answer 28

On n’a pas besoin d’un ligand radioactif pour chaque récepteur. Lorsqu’on a une quantité connue de ligands marqués (chaud) liés aux récepteurs, il est possible de les déplacer de leur site de liaison en ajoutant un autre ligand non marqué (froid). Cette capacité à déplacer le premier ligand marqué permet de déterminer l’affinité relative d’une ligand, on obtient des mesures de Ki qui correspondent à la concentration qui déplace 50% du ligand de référence.

Question 29

Signalisation cellulaire :

Answer 29

Il y a des phénomènes qui servent à faire une forme d’amplification, quand un agoniste se lie à un récepteur, la cellule doit « comprendre » que c’est activé.
 Lorsque l’agoniste se lie, il y a une série de réactions de signalisation qui aboutissent à l’effet biologique.
*Les mécanismes d’amplification font intervenir des « seconds messagers »
Parmi les plus importants seconds messagers, il faut souligner les rôles prépondérants de l’AMP cyclique (AMPc), des phosphatidyl-inositols et de l’ion calcium (Ca2+).
**Voir mes notes pour l’image

Question 30

Quelle est la structure du récepteur couplé aux protéines G?

Answer 30

 Le récepteur a une structure formée de 7 hélices transmembranaires et le site de reconnaissance se situe à l’extérieur de la cellule tandis qu’à l’intérieur sont localisés les éléments de couplage avec les systèmes de seconds messagers pour la traduction du signal de la cellule.
Exemples de récepteurs couplés aux protéines G : récepteur D1 et D2 de la dopamine, récepteur β- adrénergique, récepteur GABAB, récepteurs aux opioïdes, à la TSH, à l’adénosine, à l’angiotensine, etc.

Question 31

Voir mes notes sur les protéines G…

Answer 31

…

Question 32

Qu’est-ce qu’un récepteur couplé à des canaux ioniques activés par des ligands?

Answer 32

Ce sont des protéines transmembranaires avec un canal ionique intégré qui s’active suite à la liaison d’un ligand.

Le récepteur nicotinique : récepteur ionotropique perméable aux ions sodium.
Le récepteur GABAa laisse passer des ions chlorure tandis que les récepteurs glutamatergiques NMDA contrôle principalement l’entrée d’ions sodium.

Question 33

Qu’est-ce qu’un récepteur couplé à des canaux ioniques dépendants du voltage?

Answer 33

Sont sensibles à des changements de voltage, lorsque cela arrive ça s’ouvre et cela permet un transport et une transmission rapide de l’information sur le neurone. Le canal ouvre suite à un changement de voltage. À l’arrivée du courant électrique, ils subissent un changement de conformation 3D qui permet à des ions spécifiques de traverser la membrane cellulaire. Ces récepteurs sont donc très importants dans la propagation du potentiel d’action et des influx nerveux au niveau des axones et des dendrites des neurones de notre cerveau.
Par exemple, la phénytoïne (DilantinMD) et la carbamazépine (TegretolMD) se lient à des canaux sodiques du système nerveux central.

Question 34

Qu’est-ce qu’un récepteur transmembranaire couplé à une activité enzymatique?

Answer 34

Ce sont des récepteurs qui, lorsqu’ils sont activés par un agoniste, vont exercer une action catalytique.

Question 35

Qu’est-ce qu’un récepteur nucléaire ou cytoplasmique?

Answer 35

Lorsqu’un ligand agoniste se lie a un de ces récepteurs, cela forme un complexe qui se fixe à l’ADN pour moduler l’expression de certains gènes. Ils deviennent donc des facteurs de transcription. Souvent des hormones, puisque les ligands doivent rentrer dans la cellule. Ces récepteurs ont un effet à long terme, puisque c’est via un changement du profil d’expression de gènes que l’effet biologique sera obtenu.

Question 36

À quoi servent les transporteurs membranaires?

Answer 36

Ils vont transporter des molécules à travers les membranes (soit vers l’intérieur ou vers l’extérieur de la cellule)

Question 37

Quels sont les deux types de transports? Décrivez-les.

Answer 37

• Il y a les transports passifs (sans dépense énergétique)  diffusion passive ou facilitée. Cela correspond aux canaux ioniques, qui vont simplement permettre è une molécule sélectionnée de traverser la membrane.
• Il y a les transports actifs (avec dépense énergétique), souvent contre le gradient électrochimique.

Question 38

Comment fonctionne les transporteurs d’ions (pompes ioniques ou ATPase)?

Answer 38

pompes à sodium/potassium (s’assurent que le sodium reste à l’extérieur de la cellule et que le potassium reste à l’intérieur) et les pompes à protons (maintiennent le pH gastrique en bas de 3 tout en assurant un pH convenable dans le cytoplasme des cellules de la muqueuse gastrique)

Question 39

Comment les transporteurs échangeurs fonctionnent?

Answer 39

ces transporteurs n’utilisent pas d’ATP et utilisent plutôt un gradient électrochimique comme source d’énergie

Question 40

Comment les transporteurs à “ATP binding cassette” (ABC) fonctionnent?

Answer 40

Ils ont une structure en 4 domaines : deux domaines hydrophobes (le site de reconnaissance du substrat) et deux domaines hydrophiles conservés (impliqués dans l’hydrolyse de l’ATP, la source d’énergie du transport). Ils transportent une large gamme de substrat et ils jouent un rôle dans la distribution des médicaments dans l’organisme

Question 41

Comment fonctionnent les transporteurs neurotransmetteurs (recapture)?

Answer 41

plus importants transporteurs en pharmacie. Ces protéines transmembranaires recaptent généralement des neurotransmetteurs largués dans la fente synaptique. Cela contrôle les concentrations des neurotransmetteurs hors du neurone, mais pemet aussi le recyclage des neurotransmetteurs. En bloquant ces transporteurs, on potentialise l’action du neurotransmetteur.

Question 42

Qu’est-ce que l’inhibition enzymatique? Qu’est-ce qu’un inhibiteur?

Answer 42

Ces médicaments vont agir sur des enzymes, en inhibant la réaction enzymatique.
Un inhibiteur est une substance qui diminue l’activité d’une enzyme sans être modifié par la réaction (diminue la vitesse d’une réaction catalysée par une enzyme). De par sa liaison, un inhibiteur peut soit :
a) Empêcher la fixation du substrat sur le site actif ou
b) Provoquer un changement de conformation de l’enzyme qui inactive celle-ci

Question 43

Quels sont les deux paramètres qui caractérisent les réactions enzymatiques?

Answer 43

la vitesse maximale (Vmax) et la concentration de substrat à laquelle l’enzyme fonctionne à la moitié de sa vitesse maximale (Km)

Question 44

Qu’est-ce que la constante d’inhibition? (Ki)

Answer 44

elle reflète l’affinité de l’inhibiteur pour l’enzyme et s’exprime en unité de concentration. Cela correspond en fait à la constante de dissociation du complexe enzyme-inhibiteur. Plus la valeur que prend Ki est petite, plus l’affinité d’un inhibiteur pour l’enzyme cible est grande.
 Le Ki se détermine en refaisant une nouvelle courbe de MetM (Michaelis-Menten) avec chaque concentration d’inhibiteur
**Voir graphique et équation à retenir dans mes notes

Question 45

Qu’est-ce que l’IC50?

Answer 45

représente en théorie la concentration de l’inhibiteur qui conduit à une réduction de 50% de la vitesse de l’enzyme. En pratique, c’est une estimation du Ki plus facile à mesurer expérimentalement, c’est cependant moins exact.
 On la détermine en variant la quantité d’inhibiteur, mais avec un excès de substrats.
 On mesure alors le Vmax à différentes concentrations d’inhibiteur.

*Plus le Ki ou l’IC50 donne des valeurs faibles, plus il s’agit d’un inhibiteur puissant.

Question 46

Comment fonctionne un inhibiteur compétitif? Qu’est-ce que c’est?

Answer 46

Un inhibiteur compétitif se lie de façon réversible, sans liens covalents, au même site que le substrat naturel d’une enzyme. L’inhibiteur et le substrat entrent alors en compétition pour occuper le site actif de l’enzyme. L’effet de cet inhibiteur est de diminuer la concentration d’enzyme libre.
• L’inhibiteur compétitif est souvent un analogue chimique du substrat
**La vitesse maximale de la réaction demeure inchangée, si on ajoute beaucoup de substrat, on arrive à déplacer l’inhibiteur et l’enzyme peut à nouveau fonctionner à vitesse maximale.
**Voir mes notes pour le graphique

Question 47

Qu’est-ce qu’un inhibiteur non compétitif? Quels sont les 3 types et leur fonctionnement?

Answer 47

Pour ce inhibiteurs, la vitesse maximale de la réaction est diminuée (donc son inverse augmente) en fonction de la concentration en inhibiteur.

1. Inhibiteurs non compétitifs allostériques : exerce une action réversible et possède son propre site de liaison sur l’enzyme (un site différent du site actif où se lie le substrat). Il agit en modifiant la conformation de l’enzyme, la rendant incapable soit de lier le substrat, soit d’effectuer la catalyse.
2. Inhibiteurs non compétitifs irréversibles : est irréversible s’il forme un lien covalent avec l’enzyme. Ce type d’inhibition signifie une action plus longue, mais peut être associé è un risque de toxicité plus élevé.
3. Inhibiteurs non compétitifs pseudo-irréversibles : est pseudo-irréversibles s’il ne forme pas de lien covalent, mais que son affinité pour l’enzyme est tellement forte qu’il occupe longtemps le site actif.
   * *Voir notes pour diapo du prof