Mécanisme d'action des médicaments 1 Flashcards
Qu’est-ce qu’un récepteur?
Composante moléculaire de l’organisme avec laquelle le médicament interagit (cible thérapeutique moléculaire)
Nommez 5 types de récepteurs
Récepteur membranaires au cerveau et en périphérie Récepteur cytoplasmique Enzyme Protéine structurelle Acides nucléiques
Qu’est-ce qui confère une grande spécificité au liaison médicament-récepteur?
De nombreux liens chimiques faibles grâce à la forme 3D hautement spécifique
A quel type de récepteur se lie le L-isoproteranol?
B adrénergique
Quelle relation existe-t-il entre le L-isoproteranol et le D-isoproteranol?
ce sont des énantiomères
même conformation, image miroir
Quelle est la différence entre agoniste et antagoniste?
Agoniste: se lie à son récepteur et produit un effet pharmacologique
Antagoniste: se lie à son récepteur, mais ne produit pas d’effet pharmacologique
l’Antagoniste a pour effet de bloquer l’agoniste
Qu’est-ce qu’un agoniste partiel?
Agoniste qui se lie au récepteur, mais il ne bloque pas complètement le site de liaison. Il n’a pas d’effet de tout ou rien, on va chercher un intermédiaire
Qu’est-ce qu’un agoniste inverse?
C’est un agoniste qui induit une réponse encore plus faible que le niveau basal préalablement mesuré
Qu’est-ce que l’effet allostérique?
Liaison sur le récepteur sur un site autre que le site agoniste, ce qui induit un changement de conformation du récepteur (effet sur conformation 3D)
Le changement de conformation empêche la liaison au récepteur ou permet la liaison d’une autre molécule
Vrai ou Faux
il existe des agoniste allostérique qui se lient au récepteur et rendent l’affinité a celui-ci encore plus grande pour les molécules cibles
Vrai
Qu’est-ce qu’un antagoniste compétitif?
Molécule qui entre en compétition avec le médicament pour se lier au récepteur
Quelle est l’effet d’un antagoniste cible?
Il faudra une plus grande concentration de médicament pour arriver a une efficacité maximale.
Qu’est-ce qu’un antagoniste non-compétitif?
Molécule qui ne se lie pas au même site que le médicament sur le récepteur
Nommez 2 types d’antagoniste non-compétitif et expliquer leur fonctionnement
liaison antagoniste-récepteur irréversible:
la liaison est irréversible de sorte que le récepteur devient inactif. (diminue l’effet maximale)
liaison antagoniste-récepteur allostérique:
la liaison au récepteur modifie sa conformation et le médicament ne peut plus venir se lier (diminue l’effet maximal)
Vrai ou Faux
la cellule peut avoir des récepteurs de réserve de sorte qu’une liaison antagoniste-récepteur n’aurait pas d’influence sur l’effet maximal
Vrai
Vrai ou Faux
Une fois qu’un antagoniste non compétitif a fait effet, il est possible d’ajouter plus de médicament pour obtenir un effet maximal
Faux
une fois que les récepteurs sont liés de façon irréversibles ils ne sont plus actifs. L’effet max est alors diminué, peu importe la qté de médicament ajoutée.
En général un médicament spécifique a ________ d’effets indésirables qu’un médicament non-spécifique
moins
Qu’est-ce que le phénomène de coopérativité?
La liaison d’un ligand au récepteur affecte la liaison de ce même ligand ou d’un autre ligand à ce même récepteur
Quelle est la différence entre une liaison coopérative homotropique ou hétérotropique?
homotropique: la liaison du médicament au récepteur entraine la liaison de d’autres molécules de médicament à ce même récepteur sur le même site
hétérotropique: la liaison du médicament au récepteur entraine la liaison d’une autre molécule à ce même récepteur sur un autre site
Nommez un exemple classique de coopérativité dans le corps humain
La liaison d’une molécule d’oxygène sur l’hémoglobine entraine la liaison de d’autres molécles d’oxygène
Nommezles 6 postulats de Clarks
- Les récepteurs sont identiques et indépendants
- 1 PA / 1 récepteur
- complexe médicament-récepteur = nbre élevé de lien chimique réversibles
- chaque combinaison médicament-récepteur contribue a part égal a l’effet
- intensité de l’effet directement proportionnelle au nbre de récepteur occupé
- complexe médicament-récepteur sont slmnt une petite partie de la qté de médicament disponible
Vrai ou Faux
selon la théorie de Clark, l’effet maximale atteint lorsque tous les récepteurs cibles sont occupés par le médicament
Vrai
Que représente la constante Kd?
Constante de dissociation
représente la concentration du médicament associé à 50% d’occupation des récepteurs
Comment peut-on mesurer l’affinité d’une molécule pour son récepteur?
1/Kd
Plus le Kd est __________ plus l’affinité est forte
faible
Que permet la théorie de Clark et Ariens?
Comparer l’affinité de différents médicaments pour un récepteur en fonction de leur Kd
Comment est le Kd d’un médicament puissant? et le EC50?
les 2 valeurs sont faibles
Qu’est-ce qu’Aerien est venu ajouter à la théorie de Clark pour la compléter?
l’ajout des agonistes partiels en ajoutant la variable alpha devant la formule de clark. le facteur alpha représente l’activité intrinsèque.
Selon la théorie d’Aerien, comment est la valeur alpha dans les conditions suivantes:
agoniste complet?
agoniste partiel?
agoniste inverse?
complet: a = 1
partiel a < 1
inverse a < 0
Quelles sont les forces de la théorie de Clark et d’aedrien? (4)
Simple
Quantifie la relation médicament-récepteur
Ajout du concept activité intrinsèque
Facilement mesurable et comparable
Quelles sont les faiblesses de la théorie de Clark et d’Aedrien? (4)
Agoniste partiel
Récepteur de réserve
Récepteurs constitutionnellement actif
Caractère multifactoriel de la réponse au médicament
Qu’est-ce que le Ki?
Représente 50% des récepteurs qui sont liés a une molécule non-radioactive
C’est la capacité de déplacement d’un ligand sur son récepteur en induisant des molécules qui vont entrer en compétition avec le ligand initial.
Comment mesure-t-on le Ki?
On prend notre ligand (molécule radioactive) et on sature notre solution de sorte qu’il va occuper 100% de nos récepteurs. On ajoute ensuite d’autres molécules non-radioactive dans la solution et on trouve la valeur où 50% des récepteurs sont occupés par cette molécule non-radioactive avec l’aide d’une courbe
Quelles sont les étapes menant à la réponse cellulaire par la signalisation cellulaire?
- Le médicament se lie au récepteur
- Le récepteur se lie sur un transducteur (protéine G)
- Le transducteur agit sur un effecteur (enzyme)
- L’enzyme transforme le précurseur en second messager
- Le second messager agit sur l’effecteur interne.
- Réponse cellulaire
Combien de domaines transmenbranaires possèdent les récepteurs couplés aux protéines G?
7 domaines transmembranaires
Quelles sont les sous-unités d’une protéine G?
alpha
bêta
gamma
Que se passe-t-il lorsque la protéine G se lie au récepteur?
Activation de la protéine G
elle convertit le GDP en GTP
les sous-unités bêta et gamma sont libérées
la sous-unité alpha (GTP) va se lier a l’effecteur (enzyme)
Nommez les 4 grandes classes de protéine G
- Gs (stimule l’adénylate cyclase)
- Gi (inhibe l’adénylate cyclase)
- Go (couple le récepteur a des canaux ioniques Ca2+)
- Gq (couple le récepteur à la phospholipase C)
En quoi est-il utile d’avoir des protéines G qui stimule l’adénylate cyclase? et qui l’inhibe?
stimulation = augmentation des niveaux d'AMPc inhibition = diminution des niveaux d'AMPc
Fondamentalement, quel est le rôle d’une kinase? et d’une phosphatase?
Kinase = phosphorylation (ajout d’un groupement phosphate)
Phosphatase = déphosphorylation (retrait d’un groupement phosphate)
Nommez un exemple de récepteur transmembranaire couplé a une activité enzymatique
Les récepteurs couplés aux tyrosine kinase
cascade de phosphorylation et de déphosphorylation modifiant l’activités enzymatiques menant à la réponse
Combien de sous-unités possède le récepteur GABAa?
c’est un récepteur pentamérique
5 sous-unités
Nommez un exemple de récepteur couplé a des canaux ioniques et expliquez son fonctionnement
récepteur nicotinique
l’acétylcholine se lie au récepteur nicotinique permettant l’entrée de sodium dans la cellule
Expliquez le mécanisme d’action des récepteurs transmembranaires couplés a des canaux ioniques voltage dépendant.
Comment peut-on moduler ces récepteurs avec de la médication?
Récepteurs qui changent de conformation en réponse a un changement de voltage (différence de potentiel). Ils attendent un influx nerveux pour qu’ils s’ouvrent et permettent le passage d’ions.
Certains médicaments ciblent ces récepteurs et modifient leur sensibilité aux potentiels d’action (deviennent plus ou moins sensibles selon les besoins)
Comment fonctionnent les récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques? quel est leur désavantage d’un point de vue de cible thérapeutique?
Ils se situent sur la paroi nucléaire ou dans le noyau de la cellule. Le médicament doit donc traverser la membrane et se rendre jusqu’au noyau. Si l’on modifie l’expression des gènes par une cascade de réaction ça peut prendre des jours, des semaines voire des mois…
Donnez un exemple de médicament qui agit sur des récepteurs nucléaires
les corticostéroïdes
récepteur des glucocorticoïdes
Nommez 2 mécanismes passifs permettant de franchir la membrane plasmatique
diffusion simple
diffusion facilitée
Nommez 2 mécanismes de transport actifs et expliquez comment chacun fonctionne
transport actif primaire: nécessite de l’ATP pour faire entrer une molécule contre son gradient de concentration
Transport actif secondaire: on se sert du gradient de concentration d’une molécule pour en faire entrer une autre contre son gradient
Quelles sont les 2 grandes familles de transporteur transmembranaire
transporteur ABC
transporteur SLC
A quelle famille appartient les transporteurs actif primaire?
Transporteur ABC
Vrai ou Faux
un même transporteur est toujours identique de chaque côté de la cellule
Faux
il peut être différent, ce qui fait en sorte qu’on peut inhiber un côté, mais pas l’autre.
Nommez les 4 principaux types de transporteur transmembranaires utilisés en pharmacie
Transporteur d’ions (pompe ionique ou ATPase)
Échangeurs (NA+/H+)
Transporteur ATP Binding Cassette (ABC)
Transporteur de neurotransmetteur (recapture)
Nommez un exemple de médicament qui inhibe les pompes à proton
les prazoles inhibent les pompes à protons empêchant les ions de se rendre à l’estomac, diminuant ainsi l’acidité
Vrai ou Faux
un inhibiteur enzymatique change de conformation après une liaison
Faux
il reste inchangé
Nommez 2 façons qu’un inhibiteur peut agir pour diminuer l’activité enzymatique
empêcher la fixation du substrat sur le site actif
provoquer un changement de conformation qui inactive l’enzyme
Dans une réaction d’inhibition enzymatique, que représente Ki?
Représente l’affinité de l’inhibiteur pour l’enzyme
Que représente un Ki faible?
une affinité forte de l’enzyme pour l’inibiteur
plus le Ki est faible, plus l’inhibiteur est puissant
Qu’est-ce que l’IC50?
Concentration d’inhibiteur requise pour diminuer la vitesse de la réaction enzymatique de 50%
Comment détermine-t-on la IC50?
en mettant du substrat en excès et en faisant varier la concentration d’inhibiteur. On mesure le Vmax a différente concentration d’inhibiteur
qu’est-ce qu’un inhibiteur compétitif?
inhibiteur qui entre en compétition avec le substrat pour occuper le site actif de l’enzyme
Comment est la Vmax dans une inhibition compétitive?
elle est inchangée
qu’est-ce qu’un inhibiteur non compétitif?
Inhibiteur qui va se lier a un sitre différent du SA sur l’enzyme. Lorsqu’il se lie l’enzyme devient inactif et la réaction ne peut pas avoir lieux, c’est une liaison irréversible
Comment est la Vmax dans une inhibition non compétitive?
La Vmax est diminuée, car on a des enzymes qui sont inactives a cause de la liaison avec l’inhibiteur
Quelle est la différence entre un inhibiteur réversible, pseudo-réversible et irréversible?
réversible: la liaison entre l’inhibiteur et l’enzyme est réversible et peut se produire rapidement
pseudoréversible: la liaison entre l’inhibiteur et l’enzyme est réversible, mais ça se fait très lentement
irréversible: la liaison entre l’inhibiteur et l’enzyme est permanente
Quel est l’impact d’une inhibition irréversible sur un traitement médical?
augmente la durée d’action du médicament ihibiteur
c’est plus efficace qu’un inhibiteur réversible, mais plus difficile de stopper le traitement
Meilleure mesure de l’affinité d’un inhibiteur pour un enzyme
Ki
