Malária Flashcards
Malária é uma doença causada por parasitas do género:
Plasmodium
Ciclo de vida do plasmodium:
- Fase pré-eritrocítica: mosquito infetado injeta parasitas na forma de esporozoítos (armazenados nas suas glândulas salivares) na corrente sanguínea aquando de uma picada → esporozoítos vão diretamente para o fígado, onde infetam os hepatócitos e onde se replicam e cada um pode originar até 50000 (fase assintomática mas obrigatória, pois diferenciam-se em merozoitos)
- Fase eritrocítica: após libertados do fígado, os merozoitos infetam os eritrócitos, onde se multiplicam até causarem o seu rebentamento, o que então gera os sintomas associados à doença
- Fase esporogónica: depois da replicação nos eritrócitos dão origem a gametócitos (machos e fêmeas) que à temperatura do corpo humano não se conseguem gerar gâmetas e a sua fusão → mosquitos quando picam e sugam o sangue, adquirem os gametócitos e, à sua temperatura corporal estes já se conseguem fundir (fase sexuada dentro do mosquito).
Medidas de controlo da malária:
- Controlo dos mosquitos
- Tratamento
- Chemoprevenção → não se pode tomar isto a vida toda pois é demasiado tóxico. Apenas indicado para viajantes e não habitantes locais
- A fase pré-eritrocítica é o alvo ideal para …..
- A fase eritrocítica é a fase ideal para ….
- A fase esporogónica é a fase ideal para ….
- tratamentos profiláticos e vacinação
- terapias antimaláricas (tratamento)
- controlo do vetor
Targets das vacinas para interromper o ciclo do parasita:
- Vacinas que bloqueiam a transmissão
- Vacinas no estadio do sangue (eritrocíticas) → impedem a invasão dos parasitas nos eritrócitos
- Vacinas pré-eritrocíticas → atuam na fase do fígado, impedindo que o parasita atinja o sangue e infete os eritrócitos
Tipos de vacina pré-eritrocíticas:
- De subunidade - administramos como agente de imunização uma proteína ou um nº limitado de proteínas do parasita
- De organismo inteiro - é administrado todo o parasita como agente de imunização
A vacina de subunidade RTS baseia-se na proteína ____________.
CS (Circumsporozoite protein) - proteína mais abundante na superfície dos esporozoítos com:
* repetições das zonas alvo dos anticorpos → aumentar resposta humoral
* epítopo das células T → resposta adaptativa
* fundido a um antigénio de superfície da Hepatite B
Tudo junto torna a vacina muito imunogénica, desencadeando uma resposta mais forte
Limitação das vacinas RTT,S?
- Eficácia bastante reduzida (por ser mais resposta humoral)
- Só protege contra P. falciparum, e deveria também proteger contra P. vivax.
Estratégias de vacinas de organismo inteiro:
- Atenuado por radiação - não morre mas torna-se incapaz de replicar
- Atenuado geneticamente - remover genes essenciais para a replicação para o seu desenvolvimento hepático, impedindo a sua saída para o sangue
- Administrar cloroquina em conjunto (mata esporozoítos) assim que chegam à corrente sanguínea e durante a infeção hepática o parasita despoleta uma resposta imunitária
Qual a desvantagem da utilização das vacinas de organismo inteiro:
- Só protegem contra a estirpe que foi utilizada para produzir a vacina
- Em regiões endémicas de malária, podem existir diferentes estirpes do parasita, o que diminui a eficácia da vacina
Nas várias vacinas a eficácia depende:
- das respostas celulares principalmente mediadas pelas células T, como CD8+
- da contribuição de anticorpos gerados contra o parasita que se ligam à sua superfície impedindo a invasão das células do fígado
Desvantagem das vacinas de organismo inteiro atenuadas:
- Radiação: são necessários um grande número de parasitas para que seja conferida proteção
- Geneticamente atenuados: necessários garantir uma atenuação completa
- Com cloroquina: questões complexas de segurança, não se pode administrar a crianças parasitas 100% capazes de causar uma infeção
Limitação comum das vacinas:
- Têm de ser criados milhares de mosquitos infetados o que indica ser necessário condições de contenção muito severas para que não haja libertação de mosquitos infetados para o ambiente
- Não protegem contra p. vivax (só se baseiam na atenuação do p. falciparum)
Em que baseia a imunidade cruzada de espécies:
- A variante que infeta um animal é diferente o suficiente para não causar morte nos humanos mas parecida o suficiente para criar uma resposta imune contra o parasita. Assim, essa variante que infeta outro animal pode ser utilizada para criar imunização nos humanos dado que são naturalmente atenuados.
Que variante foi utilizada e que alterações foram feitas:
P. berghei (infeta ratos), foi alterado geneticamente para expressar antigénios do parasita humano (proteína CS), dando origem a PbVAC
* Para além disso, existe uma partilha de epítopos de células T CD8+ entre P. berghei e P. falciparum
Como demonstrou ser a infetividade de PbVAC em humanos:
- infeta hepatócitos de modelos animais humanizados (ratinhos com fígados com zonas de células hepáticas humanas)
- não infeta eritrócitos humanos
Resultados de imunização obtidos em primatas não humanos por PbVAC.
- induz respostas celulares e humorais contra P. falciparum
Problemas para aprovação da vacina para ensaios clínicos:
- Não existe historial de infeção de pessoas com parasitas da malária de roedores
- É um organismo geneticamente modificado
- Para PbVAC ser produzido é necessário infetar mosquitos que se vão alimentar de ratinhos infetados
Objetivos das fase I e II dos ensaios clínicos e resultados:
- I: avaliação da segurança - foram administradas quantidades crescentes de vacina e avaliava-se o aparecimento de efeitos adversos → não houve breakthough de infeções e efeitos adversos sérios
- II: eficácia da vacina: atraso significativo no tempo que o parasita demorou a passar do fígado para o sangue e diminuição da quantidade de parasitas que aparecia no sangue → diminui em 95% da infeção hepática (mas foi administrada uma dose de vacina abaixo da dose inicial → promissor)
Também se demonstrou que a inibição de invasão hepática da P. falciparum depende de:
Anticorpos anti-CS produzidos aquando da imunização
As respostas celulares imunes (células T e citocinas) com PbVAC são dependentes e proporcionais com:
A dose de vacina administrada
Inovação fornecida pela SANARIA:
- Vacinas passaram a ser administradas como injeção e não picadas de mosquitos
Avaliação clínica de novas vacinas
Fase pré-clínica - testar em animais para avaliar a segurança e eficácia
Fase 1 - determinar a segurança e tolerabilidade da vacina (melhor dose) através da ocorrência de efeitos adversos, num número baixo de participante
Fase 2 - continuar a avaliar a segurança e avaliar a eficácia, num número maior de participantes, através da ocorrência de efeitos adversos e analisar a resposta imunológica gerada
Fase 3 - envolve um grande número de participantes, que são divididos em grupos que recebem a vacina em estudo ou um controle (por exemplo, placebo) para fins de comparação. Essa fase é crucial para avaliar a eficácia da vacina em um cenário de vida real, bem como para detectar efeitos colaterais raros.
Registro e aprovação regulatória: Após a conclusão bem-sucedida da fase III, os dados de segurança, eficácia e qualidade são submetidos às autoridades regulatórias competentes para revisão e aprovação da vacina.
Fase 4: Após a aprovação, as vacinas podem ser monitoradas continuamente em estudos pós-comercialização, também conhecidos como estudos de fase IV. Esses estudos acompanham a vacina em uso generalizado para monitorar a segurança numa população maior e coletar informações adicionais sobre eficácia e possíveis efeitos colaterais raros.
