Malária

Question 1

Malária é uma doença causada por parasitas do género:

Answer 1

Plasmodium

Question 2

Ciclo de vida do plasmodium:

Answer 2

1. Fase pré-eritrocítica: mosquito infetado injeta parasitas na forma de esporozoítos (armazenados nas suas glândulas salivares) na corrente sanguínea aquando de uma picada → esporozoítos vão diretamente para o fígado, onde infetam os hepatócitos e onde se replicam e cada um pode originar até 50000 (fase assintomática mas obrigatória, pois diferenciam-se em merozoitos)
2. Fase eritrocítica: após libertados do fígado, os merozoitos infetam os eritrócitos, onde se multiplicam até causarem o seu rebentamento, o que então gera os sintomas associados à doença
3. Fase esporogónica: depois da replicação nos eritrócitos dão origem a gametócitos (machos e fêmeas) que à temperatura do corpo humano não se conseguem gerar gâmetas e a sua fusão → mosquitos quando picam e sugam o sangue, adquirem os gametócitos e, à sua temperatura corporal estes já se conseguem fundir (fase sexuada dentro do mosquito).

Question 3

Medidas de controlo da malária:

Answer 3

• Controlo dos mosquitos
• Tratamento
• Chemoprevenção → não se pode tomar isto a vida toda pois é demasiado tóxico. Apenas indicado para viajantes e não habitantes locais

Question 4

1. A fase pré-eritrocítica é o alvo ideal para …..
2. A fase eritrocítica é a fase ideal para ….
3. A fase esporogónica é a fase ideal para ….

Answer 4

1. tratamentos profiláticos e vacinação
2. terapias antimaláricas (tratamento)
3. controlo do vetor

Question 5

Targets das vacinas para interromper o ciclo do parasita:

Answer 5

• Vacinas que bloqueiam a transmissão
• Vacinas no estadio do sangue (eritrocíticas) → impedem a invasão dos parasitas nos eritrócitos
• Vacinas pré-eritrocíticas → atuam na fase do fígado, impedindo que o parasita atinja o sangue e infete os eritrócitos

Question 6

Tipos de vacina pré-eritrocíticas:

Answer 6

• De subunidade - administramos como agente de imunização uma proteína ou um nº limitado de proteínas do parasita
• De organismo inteiro - é administrado todo o parasita como agente de imunização

Question 7

A vacina de subunidade RTS baseia-se na proteína ____________.

Answer 7

CS (Circumsporozoite protein) - proteína mais abundante na superfície dos esporozoítos com:
* repetições das zonas alvo dos anticorpos → aumentar resposta humoral
* epítopo das células T → resposta adaptativa
* fundido a um antigénio de superfície da Hepatite B
Tudo junto torna a vacina muito imunogénica, desencadeando uma resposta mais forte

Question 8

Limitação das vacinas RTT,S?

Answer 8

• Eficácia bastante reduzida (por ser mais resposta humoral)
• Só protege contra P. falciparum, e deveria também proteger contra P. vivax.

Question 9

Estratégias de vacinas de organismo inteiro:

Answer 9

• Atenuado por radiação - não morre mas torna-se incapaz de replicar
• Atenuado geneticamente - remover genes essenciais para a replicação para o seu desenvolvimento hepático, impedindo a sua saída para o sangue
• Administrar cloroquina em conjunto (mata esporozoítos) assim que chegam à corrente sanguínea e durante a infeção hepática o parasita despoleta uma resposta imunitária

Question 10

Qual a desvantagem da utilização das vacinas de organismo inteiro:

Answer 10

• Só protegem contra a estirpe que foi utilizada para produzir a vacina
• Em regiões endémicas de malária, podem existir diferentes estirpes do parasita, o que diminui a eficácia da vacina

Question 11

Nas várias vacinas a eficácia depende:

Answer 11

• das respostas celulares principalmente mediadas pelas células T, como CD8+
• da contribuição de anticorpos gerados contra o parasita que se ligam à sua superfície impedindo a invasão das células do fígado

Question 12

Desvantagem das vacinas de organismo inteiro atenuadas:

Answer 12

• Radiação: são necessários um grande número de parasitas para que seja conferida proteção
• Geneticamente atenuados: necessários garantir uma atenuação completa
• Com cloroquina: questões complexas de segurança, não se pode administrar a crianças parasitas 100% capazes de causar uma infeção

Question 13

Limitação comum das vacinas:

Answer 13

• Têm de ser criados milhares de mosquitos infetados o que indica ser necessário condições de contenção muito severas para que não haja libertação de mosquitos infetados para o ambiente
• Não protegem contra p. vivax (só se baseiam na atenuação do p. falciparum)

Question 14

Em que baseia a imunidade cruzada de espécies:

Answer 14

• A variante que infeta um animal é diferente o suficiente para não causar morte nos humanos mas parecida o suficiente para criar uma resposta imune contra o parasita. Assim, essa variante que infeta outro animal pode ser utilizada para criar imunização nos humanos dado que são naturalmente atenuados.

Question 15

Que variante foi utilizada e que alterações foram feitas:

Answer 15

P. berghei (infeta ratos), foi alterado geneticamente para expressar antigénios do parasita humano (proteína CS), dando origem a PbVAC
* Para além disso, existe uma partilha de epítopos de células T CD8+ entre P. berghei e P. falciparum

Question 16

Como demonstrou ser a infetividade de PbVAC em humanos:

Answer 16

• infeta hepatócitos de modelos animais humanizados (ratinhos com fígados com zonas de células hepáticas humanas)
• não infeta eritrócitos humanos

Question 17

Resultados de imunização obtidos em primatas não humanos por PbVAC.

Answer 17

• induz respostas celulares e humorais contra P. falciparum

Question 18

Problemas para aprovação da vacina para ensaios clínicos:

Answer 18

• Não existe historial de infeção de pessoas com parasitas da malária de roedores
• É um organismo geneticamente modificado
• Para PbVAC ser produzido é necessário infetar mosquitos que se vão alimentar de ratinhos infetados

Question 19

Objetivos das fase I e II dos ensaios clínicos e resultados:

Answer 19

• I: avaliação da segurança - foram administradas quantidades crescentes de vacina e avaliava-se o aparecimento de efeitos adversos → não houve breakthough de infeções e efeitos adversos sérios
• II: eficácia da vacina: atraso significativo no tempo que o parasita demorou a passar do fígado para o sangue e diminuição da quantidade de parasitas que aparecia no sangue → diminui em 95% da infeção hepática (mas foi administrada uma dose de vacina abaixo da dose inicial → promissor)

Question 20

Também se demonstrou que a inibição de invasão hepática da P. falciparum depende de:

Answer 20

Anticorpos anti-CS produzidos aquando da imunização

Question 21

As respostas celulares imunes (células T e citocinas) com PbVAC são dependentes e proporcionais com:

Answer 21

A dose de vacina administrada

Question 22

Inovação fornecida pela SANARIA:

Answer 22

• Vacinas passaram a ser administradas como injeção e não picadas de mosquitos

Question 23

Avaliação clínica de novas vacinas

Answer 23

Fase pré-clínica - testar em animais para avaliar a segurança e eficácia

Fase 1 - determinar a segurança e tolerabilidade da vacina (melhor dose) através da ocorrência de efeitos adversos, num número baixo de participante

Fase 2 - continuar a avaliar a segurança e avaliar a eficácia, num número maior de participantes, através da ocorrência de efeitos adversos e analisar a resposta imunológica gerada

Fase 3 - envolve um grande número de participantes, que são divididos em grupos que recebem a vacina em estudo ou um controle (por exemplo, placebo) para fins de comparação. Essa fase é crucial para avaliar a eficácia da vacina em um cenário de vida real, bem como para detectar efeitos colaterais raros.

Registro e aprovação regulatória: Após a conclusão bem-sucedida da fase III, os dados de segurança, eficácia e qualidade são submetidos às autoridades regulatórias competentes para revisão e aprovação da vacina.

Fase 4: Após a aprovação, as vacinas podem ser monitoradas continuamente em estudos pós-comercialização, também conhecidos como estudos de fase IV. Esses estudos acompanham a vacina em uso generalizado para monitorar a segurança numa população maior e coletar informações adicionais sobre eficácia e possíveis efeitos colaterais raros.