Maladie de Parkinson Flashcards
Homme ou femme?
Elle est plus présente chez les hommes que chez les femmes, avec un ratio de prévalence H :F d’environ 1,4.
1er ou 2e maladie neurodegenerative la plus importante?
La maladie de Parkinson (MP) est la 2ème maladie neurodégénérative la plus importante après la maladie d’Alzheimer, mais la maladie neurologique la plus en croissance dans les dernières années.
Substance noire
La substance noire pars compacta (SNpc) est l’une des principales structures contenant les neurones dopaminergiques. Elle est caractérisée par la présence d’une forte concentration en neuromélamine (pigment brunâtre), qui est à l’origine de sont nom
Pathophysiologie
La MP est associée à une dégénérescence sélective des neurones dopaminergiques de la substance noire (substantia nigra) et une diminution de la neurotransmission dopaminergique vers d’autres secteurs cérébraux.
Projections
Les neurones dopaminergiques de la SNpc projettent vers les noyaux caudé et putamen. Ces projections constituent la voie de neurotransmission nigro-striée. Chez le patient parkinsonien (B), la perte des neurones dopaminergiques de la SNpc entraine une importante réduction de l’activité de cette voie, ce qui réduit de façon considérable la fonction des noyaux caudé et putamen, entrainant une perte de la fonction motrice exercée par ces structures cérébrales, comparativement aux sujets normaux (A).
Autre signe pathologique
L’autre signe pathologique de la MP est l’accumulation au cerveau de la protéine a-synucléine en agrégats protéiques nommés corps de Lewy (intérieur des neurones dopaminergiques).
Transmission de la protéine a-synucléine
L’hypothèse la plus probable à ce jour est que la forme idiopathique (maladie qui n’a pas de cause connue) de la MP débute dans des zones externes au cerveau, telles l’intestin et le bulbe olfactif (cavité nasale), par une agrégation anormale de l’a-synucléine, et d’une transmission graduelle et séquentielle de celle-ci vers les différentes zones du cerveau. Lorsque la pathologie a-synucléine atteint la substance noire pour induire une dégénérescence des neurones dopaminergiques, la maladie est déjà amorcée depuis un certain temps.
SPT les plus marquants
Les plus marquants sont les symptômes moteurs : tremblements au repos, rigidité musculaire et bradykinésie (ralentissement des mouvements) /hypokinésie (diminution du nombre de mouvements).
Ces symptômes moteurs sont dus à des altérations de la boucle motrice.
SPT apparaissent comment
Les symptômes apparaissent après une perte de neurones dopaminergiques de 70 à 80% et de 60 à 90% de la dopamine. Cela veut dire que quand les symptômes apparaissent, la personne a déjà perdu de 70% à 80% des neurones responsable de la production de la dopamine. Ceci s’explique par une certaine plasticité cérébrale. En effet, des compensations (efficaces jusqu’à un certain seuil) se mettent en place : hyperactivité des neurones restants et up-régulation des récepteurs dopaminergiques post-synaptiques.
L’agrégation et la propagation d’a-synucléine
En condition physiologique, l’a-synycléine est soluble sous forme de monomères. Dans la MP, elle devient insoluble en s’organisant en oligomères (plusieurs copies de la protéine agrégées ensemble). Ces derniers semblent être très toxiques pour le neurone, en s’associant avec la membrane des vésicules et organelles, créant ainsi des pores membranaires. L’a-synucléine peut également s’associer avec d’autres protéines et peptides à potentiel toxique, tels que ceux retrouvés dans le cerveau des patients Alzheimer (tau et AB). L’agrégation d’a-synucléine est accélérée par certaines mutations génétiques dans le gène codant pour cette protéine (PARK1), par le stress oxydant, l’inflammation et par des facteurs environnementaux comme le fer ou certains pesticides.
La mitochondrie et le stress oxydant
L’activité du complexe I de la chaine respiratoire de la mitochondrie est réduite d’environ 355 dans la SN dans la MP. Elle provoque une diminution de la production d’ATP et à terme la mort des neurones dopaminergiques. Le rôle de la mitochondrie dans la MP est renforcée par l’identification de mutations sur des gènes dont les produits sont associés aux fonctions mitochondriales dans les formes familiales de la MP (ex: PINK1, PARKIN, DJ-1). Notons que certains pesticides associés au développement de la MP sont des inhibiteurs du complexe I (roténone, Paraquat, MPTP)
Mitochondries
Lorsque les mitochodries deviennent dysfontionnelle dans le neurone, il s’ensuit une production accrue de stress oxidant. L’implication du stress oxydant dans le processus de dégénérescence sélective des neurones dopaminergiques de la substance noire semble central. Toutefois, bien que son origine exacte reste encore inconnue, l’oligomérisation de l’a-synucléine et le métabolisme de la dopamine, qui peut générer des radicaux libres comme le OH+ en acceptant un électron provenant du Fe2+ (produisant du Fe3+ qui est aussi un élément instable), semble contribuer à cette production de stress oxydant. Il faut rappeler que le noyau contenant les neurones qui produisent la dopamine portent le nom de substance noire à cause de sa couleur foncée qui provient d’une forte concentration en fer et en pigment de neuromélanine. Cet ion hydroxyle peut causer la peroxydation des lipides qui endommage les membranes des cellules (membranes cellulaires et mitochondriales). Ces caractéristiques rendent donc les neurones dopaminergiques très susceptibles à une augmentation du stress oxydant (peu importe son origine).
La réduction de la dégradation des protéines et organelles
Il existe deux processus cellulaires principaux par lesquelles les protéines dysfonctionnelles peuvent être recyclées : l’autophagie et la dégradation par le protéasome. C’est deux processus semblent être rendus inefficaces dans les neurones dopaminergiques du cerveau parkinsonien, contribuant ainsi à l’accumulation d’a-synucléine au cerveau.
L’inflammation
L’inflammation est prépondérante dans le cerveau et le sang des patients parkinsoniens. En effet, on peut y observer au cerveau la présence d’une gliose (forte réaction des cellules gliales) ainsi que d’autres types de cellules immunitaires. Bien qu’il n’est à ce jour pas déterminé si l’inflammation joue un rôle dans la pathogénèse de la MP ou si elle est le résultat de l’accumulation d’a-synucléine et de stress oxydant (tous deux reconnus pour engendrer une réponse inflammatoire), il est clair que la présence de cette for réaction inflammatoire contribue à la pathophysiologie de la MP.
Génétique
Génétique : 10-15% des cas de la MP sont associées à des mutations génétiques. De ces formes génétiques, 5% sont des formes présentant un antécédant familial.
Les études chez les jumeaux monozygotes montrent, pour les formes EOPD, une concordance significative (75% pour les monozygotes contre 12% pour les jumeaux dizygotes).
Aucune de ces mutations n’a été associée à la forme idiopathique. Toutefois, la présence d’antécédents familiaux (1er degré) de MP augmente de 2 à 3 fois le risque de développer cette maladie suggérant une implication génétique.
