Maladie de l'Alzheimer Flashcards
Épidémiologie
La maladie d’Alzheimer (MA) est la forme de démence la plus courante (60-80% des démences). Parmi les affections connexes, on note la démence vasculaire, la démence frontotemporale, la démence à corps de Lewy et la démence mixte (MA et démence vasculaire)
1 personne sur 75 au Canada.
La plupart des cas (95%) sont diagnostiqués chez les personnes de plus de 65 ans. La prévalence de la MA augmente de façon exponentielle avec l’âge. De 7% entre 65 et 74 ans, elle passe à 40% pour les personnes âgées de 84 ans et plus (données américaines).
Les femmes sont plus sujettes à la démence de type Alzheimer que les hommes; elles représentent 72% des cas (mais seulement 47% des démences vasculaires).
Pathophysiologie
La maladie d’Alzheimer est une maladie progressive et irréversible du cerveau, qui porte gravement atteinte à la faculté de penser et à la mémoire.
La maladie d’Alzheimer est un syndrome dont les symptômes comprennent la perte de mémoire, de jugement et de raisonnement, des sautes d’humeur ainsi que des changements de comportement et dans la manière de communiquer.
Modifications
Une réduction de la masse cérébrale
Cette diminution de la masse cérébrale est due à une dégénérescence neuronale diffuse.
* Une dégénérescence des neurones cholinergiques au niveau du noyau basal de Meynert (attention) et du septum pellucidum entraînent une altération des fonctions de l’hippocampe (mémoire) et du cortex.
La dégénérescence neuronale touche une vaste population de neurones. Toutefois, les neurones cholinergiques sont les plus touchés. D’ailleurs, la perte cholinergique corrèle avec la sévérité de la maladie. Cette destruction des neurones cholinergiques semble être une conséquence de la maladie d’Alzheimer et non une cause.
Présence de quoi
À l’autopsie des patients atteints de MA, on découvre la présence de :
* Plaques séniles
* Enchevêtrements neurofibrillaires
Plaques séniles
Les plaques séniles sont constituées surtout d’amyloïde b (surtout la forme AB42, la moins soluble et le plus prône à s’aggreger et à être toxique).
Le peptide qui s’accumule est un fragment de l’APP (Amyloïd Protein Precursor).
L’amyloïde b est une protéine constitutive qui résulte d’une dégradation enzymatique de l’APP. Il existe deux voies possibles :
* La voie non-amyloïdogène qui est due à une dégradation consécutive de l’APP par l’alpha- sécrétase et la gamma-sécrétase qui donne p3 (pas toxique)
* La voie amyloïdogène
Cette voie implique aussi deux dégradations enzymatiques. La première est due à la beta-sécrétase dont l’activité dépend de BACE1 (b-site APP-cleaving enzyme 1).
La dégradation suivante est effectuée par la gamma-sécrétase constituée de 4 composés dont la préséniline qui est le site actif.
AB
L’amyloïde b semble au cœur de l’étiologie de la maladie d’Alzheimer.
1) Il existe une corrélation entre le nombre de plaques et la sévérité de la démence observée chez les patients.
2) Les mutations pathologiques sur le gène APP se retrouvent dans des formes familiales de la MA.
3) Les formes familiales majoritaires sont dues à des mutations des gènes PS1 ou PS2 codant pour la préséniline 1 ou 2 (sous-unité de la gamma-sécrétase impliquées dans la formation de l’amyloïde b).
4) Les personnes atteintes du syndrome de Down (trisomie 21) présentent des plaques amyloïdes. En raison d’une augmentation du nombre de chromosome 21, il y a une augmentation du gène APP et donc une accumulation de la protéine.
Les écheveaux neurofibrillaires
Les écheveaux neurofibrillaires sont composés de protéines tau hyperphosphorylées. Tau est une protéine axonale normale qui se lie aux microtubules et qui favorise leur assemblage et leur stabilité (cytosquelette). La phosphorylation de tau est régulée par un équilibre entre des kinases et des phosphatases. L’hyperphosphorylation de tau provoque la séquestration de la protéine tau et un désassemblage des microtubules ce qui altère le transport axonal.
Tauopathie
Cette tauopathie progresse selon un chemin invariable qui explique la progression de la MA :
1. Atteinte de l’hippocampe expliquant les troubles de la mémoire des faits récents
2. Atteinte du cortex temporal liée aux troubles du langage
3. Atteinte des régions polymodales associatives expliquant la perte globale des fonctions cognitives.
Il semble que la plupart des patients déments (démence Alzheimer ou autres démences) ont une tauopathie.
On ne sait pas encore si cette tauopathie est une cause ou une conséquence de la MA et surtout on ne connaît pas le facteur déclencheur de cette phosphorylation anormale.
Étiologie
La forme familiale de la MA (prévalence inférieure à 0,1%), qui est une maladie autosomale dominante (la présence d’un seul allèle morbide est suffisante pour que la maladie s’exprime) très rare avec un développement précoce, est due à des mutations de l’APP (chromosome 21) et des gènes préséniline 1 (chromosome 14) et préséniline 2 (chromosome 1).
La cause de la forme sporadique de la maladie est inconnue. Elle combine probablement les effets du vieillissement avec des facteurs de risque environnementaux et génétiques.
Facteurs génétiques
Les facteurs génétiques semblent jouer un rôle important dans le développement de la MA.
Le gène comptant pour la plus grande part du risque génétique est celui codant pour l’ApoE4.
Il existe une association entre la présence de l’ApoE4 et la MA.
Le risque de développer la MA est multiplié par trois chez les hétérozygotes et par 15 chez les homozygotes.
Le mécanisme n’est pas très clair. ApoE est un transporteur de cholestérol avec trois sous- types majeurs : ApoE2, ApoE3 et ApoE4. ApoE4 est moins efficace que les autres variants pour réutiliser les lipides membranaires et réparer les neurones. Ceci pourrait favoriser la dégénérescence neuronale. En outre, elle pourrait favoriser la formation de plaques séniles via la formation de Ab.
ApoE4 pourrait être associé à d’autres facteurs poussant au développement de la MA comme des anomalies mitochondriales, des dysfonctions du cytosquelette ou une mauvaise utilisation du glucose au niveau neuronal.
Facteurs environnementaux
Certaines études montrent des liens entre l’utilisation de pesticides (MPTP et dérivés) et l’augmentation de la prévalence de la MA.
La cascade de l’amyloïde
En temps normal, l’amyloïde b est dégradé par différentes peptidases (insulin-degrading enzyme, neprilysin et endothelin-converting enzyme). Il existe aussi un mécanisme d’efflux et d’influx à travers la barrière hémato-encéphalique de l’amyloïde b. Ces mécanismes empêchent son accumulation dans le cerveau.
L’hypothèse de la cascade de l’amyloïde est basée sur un déséquilibre entre la production et l’élimination de l’amyloïde b.
L’hypothèse neurovasculaire
Il existe une comorbidité (association) entre les maladies cérébrovasculaires ou les anomalies de la microcirculation cérébrale et la MA.
L’hypothèse neurovasculaire suggère qu’une dysfonction des vaisseaux sanguins pourrait contribuer à la diminution des fonctions cognitives par une diminution de l’apport des nutriments aux neurones et une diminution de l’élimination de l’amyloïde b du cerveau.
Certaines expériences vont dans ce sens. Par exemple, l’ischémie provoque une augmentation de l’expression de l’APP suivie par une accumulation de l’amyloïde b.
L’hypothèse inflammatoire/immunitaire
Selon cette hypothèse, une partie de la neurotoxicité de l’amyloïde b serait une conséquence indirecte de l’activation de la microglie et du recrutement d’astrocytes.
La réponse inflammatoire engendrée aurait pour but d’éliminer les dépôts d’amyloïde b. Ceci s’accompagnerait d’une libération de cytokines, de NO, de ROS et de facteurs du complément qui sont eux aussi neurotoxiques.
Différentes observations semblent confirmer cette hypothèse :
o Présence autour des plaques séniles d’astrocytes et de microglie
o Augmentation des niveaux de cytokines dans les cerveaux de patients atteints de la MA
o Polymorphisme de certains gènes pro-inflammatoires dans la MA
o Exposition aux AINS réduirait le risque de MA (épidémiologie).
La tauopathie
Il apparaît clairement que la tauopathie intervient dans le processus physiopathologique. Mais on ne sait pas encore si cette tauopathie est une cause ou une conséquence de la MA et surtout on ne connaît pas le facteur déclencheur de cette phosphorylation anormale.
