MA Flashcards
quelle est la def des MND?
maladies chroniques qui évoluent lentement et qui se caractérisent par une dégénérescence progressive du tissu nerveux; conduisent le plus souvent à des démences, sont liées à l’âge (la plupart) et sont très frqts et variées
Quelles sont les 3 principales caractéristiques épidémiologiques de la MA?
- effet âge-vieillissement considérable : à partir de 65 ans, prévalence db tous les 5ans
- influence du sexe: femmes + touchées
- caractère presque épidémique : bcp de news cas chaque année
- -> pb ++ de santé publique
Quels sont les signes cliniques de la MA?
Déclin cog très progressif avec:
- sd amnésique prépondérant et primaire : d’abord Mep (oublis ponctuels, puis à mesure, effacement temporel des souvenirs) - MDT - M. sem- M. procédurale
- sd dysexécutif plus tardif (signe entrée dans démence)
- aphasie, apraxie, agnosie
- sx psycho et cptmentaux
Quels sont les signes psycho et cptmentaux qui peuvent être retrouvés et à quelle phase d’évolution de la MA?
- début : sx négatifs ie dep, anxiété, apathie, pertes d’appétits
- évolution: sx positifs ie agitation, irritabilité, désinhibition, euphorie, cpts moteurs aberrants
- stade avancé: délires et hallucinations, sd de Capgras ou sd de Fregoli
Quelles sont les fonctions généralement préservées dans la MA?
fonctions sensori-motrices, attention soutenue, mémoire procédurale (jusqu’à un certain pt) + domaines d’expertise du sujet av maladie peuvent aussi être préservés
Par quoi se caractérise la neuropathologie de la MA?
- lésions négatives: atrophie cérébrale précoce de la région hippocampique, qui gagne progressivement les autres zones
- lésions positives: plaques séniles et dégénérescences neuro-fibrillaire (DNF)
A quoi est due l’atrophie corticale? est-elle uniforme dans toutes les zones cérébrales?
liée dans un premier tps à la perte synaptique et dans un second tps mort neuronale ; mais vulnérabilité différentielle de certaines zones corti (lobe temporal) et de noyaux sous-corti (ex noyau de Meynert précocement touché)
De quoi se compose les plaques séniles identifiées par Alzheimer?
plaque/substance amyloide au centre, entourée d’une couronne de neurites en dégénérescence –> preuve de la toxicité de la plaque + cellules microgliales –> signe d’un foyer inflammatoire
Qu’est-ce que la substance amyloide?
= peptide beta amyloide formant un agrégat insoluble
A quoi correspondent les stades de Thal?
évolution/séquence du dépôt des plaques séniles dans le cerveau (cf vulnérabilité différentielle) : cortex touché en premier puis évolution centripète allant en profondeur, jusqu’au pont et cervelet
Quelle est l’origine des peptides beta-amyloides?
= déchet du renouvellement de l’APP (protéine précurseur de l’amyloide) en 3 fragments par enzymes devrait normalement être évacué mais là il change de forme, s’accumule et forme agrégats insolubles
Quel est le rôle de l’APP? de l’amyloide?
APP = rôle fonctionnel de stabilisation des synapses amyloide = hypothèses de régulation inhibitrice de l'activité synaptique ou lutte contre virus et bactéries
Quelles sont les enzymes qui peuvent couper l’APP? Quelle hypothèse peut-on faire à ce sujet?
- beta et gamma sécrétase –> voie amyloidogénique : produit fragment beta-amyloide
- alpha-secrétase –> voie non amyloidogénique: ne conduit pas à la formation de peptide amyloide car fragment soluble
- -> 2 voies en équilibre: maybe MA = déséquilibre en faveur de la beta-sécrétase?
Que se passe-t-il pour que le peptide beta devienne une plaque sénile?
il change de forme (feuillet plissé), ce qui provoque agglomérat = plaque sénile
Par quoi se caractérisent les DNF?
= filaments anormaux qui s’accumulent DANS les neurones (vs plaques séniles entre les neurones), surtout dans soma
Quelle est la nature chimique des DNF?
= accumulation de protéines tau anormalement phosphorylées
protéine tau = rôle fonctionnel de stabilisation des microtubules (ss de transport) or là anormales donc perturbation du transport axonal (explique perte synaptique)
A quoi correspondent les stades de Braak?
évolution de la propagation des DNF (cf vulnérabilité diff) : apparition dans le cortex trans-entorhinal - entorhinal (latéral puis médian) - hippocampe puis reste des cortex ; correspondance avec les niveaux de démence
Vrai ou faux: la neuropathologie (lésions positives) semble précéder l’atrophie
Vrai : étude de corrélations montre qu’il existe une corrélation décalée ie d’abord DNF puis atrophie
Quel est le rôle de l’hippocampe dans MA?
Corrélation atrophie hippocampe et atteinte de la Mep –> rôle ++ dans la Mep. Or qu’est-ce que Mep = conjonction arbitraire d’éléments disparates rendue possible grâce à l’aller-retour cortex-hippocampe
Mais rôle hippo = rôle transitoire ie on finit par créer des liens directs entre les modules corticaux
+ dualité de fonctionnement du cortex entorhinal (=reçoit infos des autres cortex)
-latéral : stockage et reco isolée des objets, issue du cortex périrhinal (voie du QUOI)
- médian : stockage et reco du contexte spatial, issue du cortex parahippo (voie du OU)
–> MA = d’abord perte des items puis perte du contexte car atteinte débute au niveau latéral
Que nous apprend l’étude des formes familiales de la MA ?
Existence de mutations génétiques (maladie autosomique dominante) :
- conduisant à une augmentation de production de fragment beta-amyloide car beta-secrétase coupe bcp plus qu’alpha-sécrétase
- dysf de la gamma-secrétase qui va se mettre à fabriquer plus bcp d’a-beta 42 = + de risque d’avoir MA
- -> cause générale = surproduction de beta-amyloide
Quel est le principal facteur de risque impliqué dans les formes sporadiques de la MA? Et quel est son effet?
âge
effet du vieillissement = déficit progressif des capacités de clearance de l’amyloide. 3 voies de nettoyage : absorbé dans le sang, par le LCR (ss glymphatique: vaisseaux lymphatiques ont tendance à s’atrophier donc éliminent moins amyloide) et phagocytose par cellules immunitaires
Quels sont les autres facteurs de risque impliqués dans dev MA sporadique?
- facteurs de risque génétiques: surreprésentation allèle 4 du gène APOE dans la MA
- facteurs de risque environnementaux : + de DDE (métabolite pesticide) retrouvé dans le sang des individus MA; pesticides augmentent prod APP
- facteurs viraux: virus herpès peut passer dans le cerveau, retrouvé superposé à des plaques séniles dans MA (maybe amyloide a une fonction de piéger virus…)
Quels sont les facteurs protecteurs identifiés pour la MA?
- allèle E2 du gène APOE
- milieu enrichi*activité physique = + milieu riche et souris active, + on diminue niveau amyloide
- activité cog: plus de chance de survivre sans démence si on joue aux jeux de société
- activité physique : augmentation du volume de l’hippocampe (mais pas des autres structures ie vulnérabilité diff) chez indiv pratiquants aérobie
Quel est le poids relatif de la génétique et des facteurs environnementaux dans le fait de dev MA?
MA = maladie multifactorielle telle que plus on avance dans le tps, plus la part des facteurs environnementaux est importante (vs précoce=facteurs génétiques++)
–> on peut donc diminuer taux MA en jouant sur facteurs de risque
Qu’est-ce que la théorie de la cascade amyloide? (+ critique et reformulation de la théorie)
idée = tout provient d’un excès de beta-amyloide –> action toxique sur neurones –> DNF –> neurodégé.
Critique : DNF semblent arriver avant plaques séniles ie av amyloide
Reformulation : APP se replie en oligomère av que formation plaques séniles soit visible mais maybe oligomère déjà toxique pour neurones ; exp cellules souches: si on réduit amyloide, on réduit production de tau anormale
Quelle est la reformulation de la théorie de la cascade amyloïde?
A la base: surproduction amyloïde ou manque clearance –> 1) phase amyloïde ie formation oligomère puis plaques séniles ; toxicité liées aux oligomères vont causer toxicité neurones et produire DNF –> 2) phase tau : conséquence de la phase amyloïde –> 3) neurodégénérescence et signes cliniques
Quels sont les critères sur lesquels se base actuellement le diag de MA? sont-ils suffisants? quelle solution apporter?
critères cliniques (altération mémoire, sd dysexécutif + A-A-A, lente et progressive)
mais ne sont pas suffisants car trop peu spécifiques (faux-positifs)
solution : affiner diag avec biomarqueurs
Quels sont les moyens d’analyse des biomarqueurs?
-IRM : mesure atrophie médio-temporale
-TEP-PIB : injection de PIB, qui se fixe sur amyloide pour le détecter du vivant du sujet (mais couteux++)
-analyse LCR via ponction lombaire: MA = - d’amyloide car pas éliminée vs fort taux de tau
+ TEP-FDG: mesure conso glucose –> hypométabolisme temporo-pariétal
Vrai ou faux: études avec marqueurs FDG et PIB ont montré que l’amyloide peut s’accumuler pdt des années avant l’apparition des signes cliniques de la MA
vrai, phase pré-clinique très longue (10-15ans) marquée par accumulation à bas bruit de neuropathologie
Quelles sont les 3 étapes de la phase pré-clinique de la MA?
1) amyloidose
2) amyloidose + neurodégé : répercussions amyloide entraine anomalies tau puis atrophies, hypométabolisme etc
3) amyloidose + neurodégé + déficit cog subtil
Qu’est-ce qu’un cas d’Alzheimer Neuropathologique ou pré-sxtomatique?
individu présentant une neuropathologie (visible en PIB) mais n’ayant pas de signes cliniques
Quelles sont les diff entres les modèles actifs et passifs de la réserve cog?
passif = modèle de la réserve cérébrale --> diff entre individus en termes de volume (nb neurones, synapses) actif = absence de diff du volume mais seuil de "tolérance" qui n'est pas au même niveau
Vrai ou faux: d’après le modèle de la réserve cognitive, un sujet à haute réserve cog qui développe une MA aura moins de neuropatho qu’un sujet MA à faible réserve
Faux : dev MA + tardivement mais du coup a bcp plus de neuropatho que sujet à faible réserve
Quelles sont les prédictions issues du modèle de STERN?
D’ap ce modèle, réserve cog =
- réserve neurale (=utilisation + efficace des réseaux) –> sujets sains à haute CR activeront - les réseaux que sujets bas CR
- compensation neurale (=utilisation de réseau de substitution) –> sujets sains à haute CR activeront réseaux alternatifs pour tâches difficile vs bas CR non
Comment expliquer que des sujets MA pré-sxtomatique présente une absence de neuropathologie alors que cerveau rempli d’amyloide?
sujets qui présentent des neurones à l’aspect différent, + gros noyaux, comme si était en résistance contre la neuropatho
+lien avec forte CR
Comment expliquer le cas des sujets SNAP (signe MA mais absence neuropatho)?
Plusieurs hypothèses:
- n’est pas une patho MA mais patho proche
- MA sans amyloide
- pb vient du biomarqueurs qui ne reconnait pas certaines variantes d’amyloide
Quel est le pp d’action des médicaments actuellement commercialisés contre la MA? sont-ils efficaces?
inhibiteurs de l’enzyme AChE = augmente taux de ACh –> ttt sxtomatique
Efficacité : amélioration transitoire et modérée + effets 2ndaires (stimulation SNA)
A quelle étapes intervenir et quelles PEC proposer?
1) action préventive sur facteurs de risque
2) action sur amyloide: immunothérapie (fonctionne mais aucun effet cog) et action sur les sécrétases
3) action pour booster cerveau : facteurs de croissance des neurones
4) action sur sx: stimulation cérébrale profonde, ss NeuroAD, stimulation des ondes gamma
