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Hematologia > Linfomas > Flashcards

Linfomas Flashcards

1
Q

Generalidades acerca de Stem Cells Hematopoiéticas

A

-As stem cells caracterizam-se por serem CD34(-) e
FLT3(-).
- Existem 2 grandes compartimentos de stem cells, nomeadamente o compartimento short term e
compartimento long term.
- As células do compartimento short term não duram tanto como as long term, pelo que falências medulares em auto-transplantação podem se dever a colheitas de stem cells do compartimento short term, ao invés do compartimento long term.
- Cel. Progenitora hematopoiética dá origem a
células das várias linhagens: mieloide, linfoide, monocítica, eritróide, megacariocítica.

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2
Q

Desenvolvimento normal dos linfócitos B

A
  • Os linfócitos classificam-se como sendo do tipo B, caso apresentem um receptor das células B à sua superfície. A diferenciação das células B depende de rearranjos dos genes das cadeias de imunoglobulinas, os quais dependem da expressão dos genes RAG-1 e RAG-2.
  • O rearranjo de cadeias intra-citoplasmáticas de Ig permite gerar mais de um bilião de combinações.
  • Contudo, estes rearranjos constituem frequentemente as circunstâncias nas quais ocorrem os 1º hits resultantes em doenças linfoproliferativas.
  • Note-se q, para além de hipermutação somática (por rearranjo das regiões variáveis), os genes das Ig sofrem ainda switch isotípico (ou seja, conversão das Ig iniciais, do tipo IgM, em IgA ou IgG).
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3
Q

BCR - generalidades e implicações clínicas

A
  • O BCR constitui uma Ig directamente ligada aos constituintes celulares intra-citoplasmáticos, sendo essa ligação mediada pelo Ig alpha e Ig beta (agora designados por CD79a e CD79b).
  • Assim, a activação do BCR gera uma via de transdução de sinal, a qual resulta na activação de cínases de tirosina que medeiam processos relacionados com a apoptose, sobrevida e proliferação celular.
  • Ora, isto justifica o uso de inibidores das cínases de tirosina na terapia de algumas doenças linfoproliferativas, tais como linfomas foliculares ou linfomas B de grandes células.
  • As doenças clonais envolvem frequentemente alterações do BCR ou CD79, as quais resultam em anomalias da transmissão de sinal (tais como activação constitutiva),
    o que cursa c/proliferação linfocítica patológica.
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4
Q

Diferenciação B

A
  • Após contacto com antigénios, os linfócitos B naïve provenientes da medula óssea sofrem maturação.
  • Tal maturação ocorre maioritariamente ao nível do centro germinativo dos gânglios linfáticos - os linfócitos sofrem subsequente proliferação e conversão em centroblastos (células de maiores dimensões), os quais proliferam e sofrem hipermutação somática, de modo a gerar linfócitos B c/resposta imunológica.
  • À medida que a célula B sofre maturação, esta vai perdendo a expressão de CD34, mas vai passando a expressar CD19, CD20, CD22 e Ig de superfície.
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5
Q

Linfócitos T - generalidades

A
  • Precursores T migram da medula para o Timo.
  • No timo inicia-se o processo de diferenciação.
  • Rearranjos do TCR e aquisição de marcadores cel T (CD3, 4, 5,8).
  • Maturação no timo leva à perda de CD4 / CD8 (T helper
    vs. citotóxicas).
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6
Q

Conceito de linfoma

A
  • Transformação maligna de uma célula linfóide, em diferentes estádios maturativos, resultando em diferentes linfomas.
  • “Tumor sólido do sistema imunitário”.
  • Forma de apresentação normalmente sob a forma de adenopatias.
  • Mas pode vir a ter uma fase leucémica, com células linfoides atípicas em circulação.
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7
Q

Fatores predisponentes dos linfomas?

A
  • Agentes infeciosos;
  • Exposição a químicos (agricultura);
  • Terapêuticas prévias;
  • Linfoma de Burkit associado a imunossupressão nos países Ocidentais;
  • H. Pylori predispõe a Linfoma MALT;
  • Infecção por EBV associada a Linfoma NK / nasal extra nodal T;
  • Hep C associada a Linfoma linfoplasmocítico;
  • Terapêuticas prévias;
  • HIV predispõe a LNH agressivos;
  • Vírus Herpes 8 (Sarcoma de Kaposi) > LNH agressivos e c/ envolvimento serosas (HIV+).
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8
Q

O que é importante para a caraterização diagnóstica de um linfoma?

A
  • Morfologia ( ganglio, sangue periférico,medula óssea )
  • Imunofenotipagem / Imunohistoquímica
  • Citogenética e genética molecular
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9
Q

Papel da imunofenotipagem no diagnóstico de doenças linfoproliferativas

A

• Diagnóstico baseado no aumento de expressão de certos
marcadores.

  1. Neoplasias B - restrição de clonalidade de cadeias leves (k ou λ ):
    – Coexpressão de marcadores de superfície pan-B
    • CD19,CD20, e CD22
    – Outros marcadores úteis para diagnóstico diferencial
    • CD5,CD10,CD23
    - A clonalidade da doença define-se fenotipicamente pela presença de restrição de cadeias leves (kapa ou lambda); ou seja, pelo facto de todos os clones apresentarem as mesmas cadeias leves.
  2. Neoplasia T, menos conclusivas ( porque não há o equivalente à restrição de cadeias leves )
    – Expressão ou falta de expressão CD4 ou CD8, CD4/CD8
    – Rearranjo do gene TCR (α-ß ∂-δ ).
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10
Q

Papel da genética molecular e citogenética no diagnóstico de doenças linfoproliferativas

A

• Translocações cromossómicas:
– t(14;18) , t(11;14 ) , t(8;14);

• PCR (Polymerase chain reaction ):
- rearranjo de Ig´s ou TCR;

  • FISH: c-myc;bcl2:bcl6;
  • Expressão genética : Linfochip /microrray- - permite distinguir entre os dois subtipos de linfomas B difusos de grandes células;
  • Sequenciação ARN, ADN;
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11
Q

Na generalidade, o que deve constar da avaliação clínica de um doente com doença linfoproliferativa?

A
  • História clínica dirigida para sinais e sintomas gerais e ou relacionados com orgãos , aparelhos ou sistemas;
  • Exame objetivo: caracterização de adenomegalias, organomegalias e ou tumefações; número de áreas ganglionares e extranodais;
  • Avaliação de Co-morbilidades;
  • Estudos laboratoriais: hemograma, plaquetas, VS, PCR, DHL ,ß2 microglobulina, ac úrico, glicose, função hepática e renal, HIV, Hepatite B e C , EBV;
  • Avaliação imunológica;
  • TAC ; RMN ; PET/CT;
  • EcoCardiograma, EKG;
  • Criopreservação, teste gravidez;
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12
Q

Estadiamento dos linfomas (Ann Arbor)

A
  • Estadio I-Envolvimento de uma única região ganglionar (I) ou envolvimento localizado de um único orgão ou local extralinfático (IE);
  • Estadio II-Envolvimento de duas ou mais regiões ganglionares do mesmo lado do diafragama (II) ou envolvimento localizado de um único orgão ou local extralinfático e dos seus ganglios regionais e de uma ou mais cadeias linfáticas do mesmo lado do diafragama (IIE)
  • Estadio III-Envolvimento de ganglios linfaticos em ambos os lados do diafragma (III ) que pode também ser acompanhado por envolvimento localizado de um orgão ou local extralinfatico (IIIE), por envolvimento do baço (IIIS) ou ambos (IIIS+E);
  • Estadio IV- Envolvimento disseminado (multifocal) de um ou mais locais extraganglionares com ou sem envolvimento ganglionar distante (não regional);
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13
Q

Sistema revisto do estadiamento dos linfomas nodais primários - o que define envolvimento de um local?

A

A) Gânglios linfáticos: considera-se envolvimento positivo nodal no caso de captação aumentada de FDG no PET-CT (para histologias FDG-ávidas) ou aumento não explicado de gânglio em TC (para doenças não ávidas);

B) Baço: considera-se envolvimento positivo esplénico no caso de captação aumentada (difusamente, massa solitária, lesões miliares ou nodular) de FDG no PET-CT (para histologias FDG-ávidas) ou >13 cm em comprimento vertical, massa e nódulo em TC (para doenças não ávidas);

C) Fígado: considera-se envolvimento positivo hepático no caso de captação aumentada (difusamente, massa solitária) de FDG no PET-CT (para histologias FDG-ávidas) ou nódulos em TC (para doenças não ávidas);

D) SNC: considera-se envolvimento positivo do SNC no caso de massa na TC, infiltração leptomeníngea ou lesões de massa em RMN e citologia/citometria na punção lombar;

E) Outros: PET-CT ou biópsia;

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14
Q

Linfoma de Hodgkin - generalidades

A
  • Origem em células B com mutação no locus Imunoglobulina, na linha germinativa.
  • Presença de células de Reed-Sternberg e células de Hodgkin num infiltrado inflamatório.
  • Não é tão agressivo quanto os restantes linfomas sendo possível adoptar uma atitude curativa, e projetar uma longa sobrevida s/doença.
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15
Q

Linfoma de Hodgkin - epidemiologia

A

• Pouco comum:
– 10% de todos os linfomas
– incidência anual de 2-3 /100.000
– incidência a aumentar por infecção HIV;

• Mais comum :
– adolescente e jovem adulto
• distribuição bimodal: pico entre os 15 e 34 anos e segundo pico após os 50 anos;
– sexo masculino

• Caucasianos > raça negra

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16
Q

Qual a clínica do linfoma de Hodgkin?

A

1) Adenopatia / tumefação assintomática (75% pescoço , 25% axilares, 10% inguinais/ilíacos);

2) Sintomas constitucionais - “Sintomas B” (1/3 dos casos):
• febre (pico febril tipicamente 2x/dia - de noite e de manhã) c/ hipersudorese
• sudação nocturna
• perda peso (>10% em meio ano normalmente)
• prurido (meses ou anos antes do diagnóstico)

3) Sinais compressão mediastinica (tosse, estridor e pieira)
4) Dor esofágica, sobretudo, após ingestão de etanol
5) Sintomas de compressão de vasos (ex: Sdr da Veia Cava Superior)

17
Q

Linfoma de Hodgkin - patologia/diagnóstico e caraterísticas das células de Reed-Sternberg

A 
• Classicamente celulas Sternberg-Reed;
• Origem: celula B derivada do centro germinativo - raramente expressa genes de celulas B ( CD20 e factores transcrição B )
• Expressão da proteina LMP-1 de EBV:
– 50% dos casos
– 100% dos LH relacionado com HIV
• Fenótipo clássico:
– CD15+, CD30+,CD45-
• Células grandes, binucleadas (owl’s eyes)
18
Q

Quais as principais diferenças entre linfoma de Hodgkin e de não Hodgkin?

A

1) Enquanto os LNHs ocorrem com frequência em sítios extraganglionares e se disseminam de modo imprevisível, o LH origina-se a partir de um gânglio único ou de cadeias ganglionares e dissemina-se primeiramente para os tecidos linfoides anatomicamente contíguos. Por essa razão, o estadiamento do LH é muito mais importante na condução da terapia do que o é no LNH.

2) O LH tem também aspetos morfológicos distintos. Caracteriza-se pela presença de células gigantes neoplásicas denominadas células de Reed-Sternberg.
Essas células libertam fatores que induzem a acumulação de linfócitos, macrófagos e granulócitos reativos, que tipicamente representam mais de 90% da celularidade
presente no tumor.

19
Q

Como se classificam os linfomas de Hodgkin?

A 
• LH clássico ( 95% ):
– esclero-nodular ( 60-80%)
– rico em linfócitos
– celularidade mista (15-130%)
– depleção linfocítica

• LH nodular de predomínio linfocítico (5%)

20
Q

O que carateriza o subtipo escleronodular de LH?

A
  • 60-80% dos LH.
  • Bandas fibrosas que separam o gânglio em nódulos;
  • Apresenta uma propensão para atingir os gânglios cervicais inferiores, supraclaviculares e mediastinícos de adolescentes ou adultos jovens.
  • O prognóstico é excelente.
21
Q

O que carateriza o subtipo rico em linfócitos de LH?

A
  • 5% dos casos.
  • Células de RS num meio envolvente composto predominantemente por linfócitos pequenos;
  • Prognóstico muito bom a excelente.
22
Q

O que carateriza o subtipo de celularidade mista de LH?

A
  • 15% dos casos.

- Sem esclerose; celulas RS fáceis de identificar; infiltrado inflamatório mais heterogéneo;

23
Q

O que carateriza o subtipo depletado de linfócitos de LH?

A
  • < 1% dos casos.
  • Muito poucas células inflamatórias e muitas células de RS.
  • A imunofenotipagem é essencial, visto que a maioria dos tumores suspeitos de serem um LH com depleção de linfócitos, na verdade demonstram ser LNHs de grandes células.
  • Comum doença abaixo do diafragma.
  • Comum sintomas B.
  • Envolvimento esplénico e hepático comum.
  • Associado sobretudo a HIV+ .
24
Q

O que carateriza o LH não clássico ou forma nodular de predomínio linfocítico?

A

▪ Mais relacionado com um LNH indolente do que com LH; crescimento nodular; células multilobuladas (células pipoca); as celulas RS clássicas normalmente não estão presentes;
▪ Manifestam-se frequentemente através do aumento de 1 único gânglio linfático.
▪ A evolução deste subtipo de linfoma revela-se deveras
lenta, sendo o seu dx por vezes difícil.
▪ IF: CD19 e CD20+, CD45+ e CD 15, CD30 negativas;
▪ Como são CD20+, pode usar-se Rituximab, o que não é frequente nos LH;
▪ É frequente o seu tratamento requerer apenas radioterapia localizada, s/necessidade de quimioterapia adicional.
▪ Predomínio no sexo masculino;
▪ Poupa o mediastino afetando mais gânglios periféricos;
▪ Excelente prognóstico mas taxa de recidiva maior;

25
Q

Regimes terapêuticos para Linfoma de Hodgkin?

A

• Quimioterapia:

a. ABVD - adriamicina (hidrocloreto de doxirrubicina), bleomicina, vimblastina, dacarbazina - este regime tem a menor toxicidade e maior sobrevida.
b. BEACOPP
c. Standford V - já não se usa pela toxicidade e não é superior ao ABVD.

  • Radioterapia: os linfomas de Hodgkin apresentam grande sensibilidade à radioterapia;
  • Autotransplante: fazer em doentes que (1) recaem precocemente ou (2) recaem tardiamente mas em estadios avançados. Possibilita uma sobrevida aos 6 anos de >70% dos doentes.
26
Q

Quando se considera um LH em estadio inicial ou avançado?

A
  • LH estadio inicial: é o estadio I ou II, sem doença volumosa ou sintomas B.
  • LH estadio avançado: Estadios III ou IV, doença volumosa estadio II, ou sintomas B.
27
Q

Tratamento do Linfoma de Hodgkin em estadio inicial

A

• Estadio I/II sem doença volumosa , favoravel
– ABVD x 2 + 20 Gy XRT
– ABVD x 2 seguido de PET/CT interino
• se PET/CT negativo 2 ciclos adicionais de ABVD
• se PET/CT positivo, 2 ciclos de ABVD+ IFRT ou esquemas alternativos

• Estadio I/II sem doença volumosa, desfavoravel
– ABVD x4 + 30 Gy XRT
– ABVD x2 seguido PET/CT interino
• se PET/CT negativo,2 ou 4 ciclos de ABVD adicional
• se PET/CT positivo, 2 ciclos adicionais ABVD+IFRT ou esquema alternativos
- esBEACOPP x 2 + ABVD x 2 + 30 Gy XRT

• Estadio I/II doença volumosa (> 7cm)
– ABVD x 6 ciclos + 30Gy IFRT

28
Q

Índice de prognóstico IPS para estadios avançados de LH

A
  • Albumina < 4 g/dl
  • Hemoglobina < 10.5g/dl
  • Sexo Masculino
  • Estadio IV
  • Idade ≥ 45 anos
  • Leucocitose > 15x10E9/L
  • Linfopenia < 0,6x10E9/L ou <8% total celulas

A. score 0-2: 75% probabilidade de sobrevida livre doença aos 5 anos
B. score >3: 55% probabilidade de sobrevida livre de doença aos 5 anos

  • Note-se que o PET parece ser superior ao IPS em termos de prognóstico.

Hematologia (6 decks)

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