Doenças mieloproliferativas

Question 1

O que são doenças mieloproliferativas?

Answer 1

Neoplasias mieloproliferativas (MPNs) ou doenças mieloproliferativas crónicas (MPDs) são distúrbios clonais das células estaminais caracterizados por:

• leucocitose
• eritrocitose
• trombocitose
• hipercelularidade da MO

Question 2

Qual é a caraterística definidora das doenças mieloproliferativas (MPNs)?

Answer 2

É a falência de resposta de uma célula estaminal multipotente transformada, aos mecanismos normais de feedback, reguladores das células hematopoiéticas.

Question 3

Quais são as doenças mieloproliferativas?

Answer 3

• Leucemia Mielóide Crónica
• Policitemia Vera
• Trombocitemia Essencial
• Mielofibrose Primária
• Outros (raros): ex. Sdr. hipereosinofílico, doenças de mastócitos, leucemias eosinofílica e neutrofílica crónica.

Question 4

Qual a diferença entre uma doença mieloproliferativa e uma doença mielodisplásica?

Answer 4

• As neoplasias mieloproliferativas resultam essencialmente de aumento da proliferação de células mielóides, enquanto as síndromes mielodisplásicas cursam, sobretudo, c/compromisso da diferenciação das células mielóides.
• Existem, contudo, várias doenças nas quais existe uma sobreposição entre proliferação e falha na diferenciação.

Question 5

Complicações das MPN e transformação em leucemia aguda

Answer 5

• Complicações das MPNs resultam de uma produção excessiva de uma ou mais linhagens sanguíneas.
• Todas podem ser associadas a uma evolução clonal e transformação blástica em leucemia aguda, porém, com a exceção da CML, é uma complicação infrequente e tardia.

Question 6

Epidemiologia da leucemia mielóide crónica

Answer 6

• É a doença mieloproliferativa mais comum.
• 1.3/100.000 indivíduos / ano.
• ↑ com a idade - Pico de incidência – 5ª/6ª década.
• 15 – 20% das leucemias.
• Bi- ou trifásica (estas duas ou três fases dizem respeito à
progressão natural – ou seja, sem intervenção terapêutica – da doença. De facto, a grande maioria dos doentes com leucemia mielóide crónica são diagnosticados na primeira fase da doença, a qual é de cariz indolente, designando-se por fase crónica).

Question 7

Apresentação clínica da LMC

Answer 7

• Até cerca de 40% dos pacientes com CML são inicialmente assintomáticos.
• Outros pacientes exibem fadiga, letargia, dispneia, perda de peso, equimoses e saciedade precoce.
• Ao exame objectivo, é frequente esplenomegalia (20-70%).
• Testes laboratoriais:
  • Leucocitose – WBC>25x10^9/L
  • Células precursoras no sangue periférico (esp. mielócitos) mas sem excesso de blastos (não se encontram muitas células imaturas no sangue periférico – caso contrário, o quadro seria + sugestivo de leucemia aguda).
  • Anemia; Plaquetas normais ou aumentadas;
  • Aumento do ácido úrico e LDH.

Question 8

O que carateriza a fase crónica da LMC?

Answer 8

• Os pacientes são tipicamente diagnosticados durante esta fase.
• Caracteriza-se por um estado indolente com a duração entre 3-5 anos.
• Leucocitose com eosinofilia e basofilia (>20%) mas poucos blastos (<5%).
• Com controlo das contagens do sangue periférico, durante este período os pacientes são essencialmente assintomáticos.

Question 9

Quais os achados no esfregaço de sangue periférico na LMC?

Answer 9

Demonstra células mielóide em todas as fases de
desenvolvimento granulocítico, incluindo mieloblastos
imaturos (habitualmente <5%), mielócitos, metamielócitos,
basófilos, eosinófilos, células em banda e neutrófilos.

Question 10

O que carateriza a fase acelerada da LMC?

Answer 10

• Caracterizada por febre, perda involuntária de peso, agravamento da esplenomegalia e dor óssea relacionada com o rápido turnover da medula.
• Independentemente da terapêutica, há aumento dos
  leucócitos e do nº de blastos em circulação (10-19%).
• O aumento percentual dos basófilos no sangue periférico (>20%) resulta na produção de histamina, com sintomas de prurido, diarreia e flushing.
• Durante esta fase pode haver aumento da esplenomegalia, trombocitopenia persistente, ou trombocitose e leucocitose, com novas anomalias citogenéticas clonais nas células da medula.

Question 11

O que carateriza a fase blástica da LMC?

Answer 11

• Marca a evolução para leucemia aguda.
• A MO é substituída por ≥20% de blastos acompanhado de perda dos elementos celulares maduros normais na medula e na periferia e proliferação de blastos extramedulares.
• A morte ocorre em poucas semanas a meses.
• 2/3 dos pacientes desenvolvem AML.
• Os restantes 1/3 desenvolvem ALL, um achado que confirma que a célula neoplásica inicial é uma célula precursora inicial capaz de diferenciação em multilinhagem.

Question 12

Qual a particularidade da LMC dentro das MPNs?

Answer 12

• De entre as MPNs é única na sua história natural. incluindo a transformação inevitável em leucemia aguda.

Question 13

O que é o cromossoma de Filadélfia?

Answer 13

• Mais de 35% de pacientes com CML têm uma expansão clonal de uma célula progenitora que adquiriu o cromossoma Philadelphia (Ph).
• Resulta de uma translocação equilibrada entre os
  cromossomas 9 e 22 t(9;22)(q34;q11).
• Esta translocação justaposiciona o gene ABL do cr 9 (região q34) para o gene BCR no cr 22 (região q11) e gera o gene de fusão oncogénico BCR/ABL.
• A proteína BCR/ABL, é uma tirosina quinase constitutivamente activa e desregulada que induz o fenotipo leucémico nas células precursoras hematopoieticas.
• A expressão da proteína de fusão BCR/ABL activa múltiplas vias de transdução de sinal a jusante o que permite a proliferação independente da regulação pela citocina ou estroma, tornando a célula resistente à quimioterapia e à apoptose.

Question 14

Quais os tipos de transcritos de fusão na LMC?

Answer 14

• Em quase todas as leucemias mielóides crónicas, verifica-se a formação dos transcritos de fusão e13a2 ou e14a2. Por sua vezes, estes transcritos codificam para uma oncoproteína de fusão designada por p210BCR-ABL.
• Por seu turno, a formação do transcrito de fusão e1a2 (o qual origina a proteína p190BCR-ABL, que é mais pequena que a p210) é característica das leucemias linfoblásticas com translocação BCR-ABL.
• Não obstante, quase um terço destas leucemias linfoblásticas cursa com a produção de transcritos típicos das leucemias mielóides crónicas, nomeadamente os transcritos e13a2 e e14a2. Note-se que as leucemias linfoblásticas produtoras de e13a2 e e14a2 revelam-se de difícil distinção face a evoluções de leucemias mielóides crónicas para crises blásticas linfóides.
• Existem outros transcritos menos frequentes, de entre os quais se destaca o e19a2. Este transcrito é típico da leucemia granulocítica crónica, a qual constitui uma condição mais benigna que a leucemia mielóide crónica.

Question 15

O cromossoma de filadélfia em leucemias linfoblásticas agudas

Answer 15

– O cromossoma Filadélfia não é exclusivo das leucemias
mielóides crónicas, surgindo também num subtipo de leucemias linfoblásticas agudas (constituindo um factor de mau prognóstico nestasn leucemias, embora tal panorama se esteja a alterar). Nas leucemias linfoblásticas, o cromossoma Filadélfia aparece mais frequentemente em
adultos que em crianças.
- Ocorre em 25% dos adultos com ALL e 5% das crianças com ALL.

Question 16

Como é que a proteína BCR-ABL está implicada na leucemiogénese?

Answer 16

• A proteína ABL é uma tirosina cínase citoplasmática, cuja actividade depende do seu domínio SH1.
• Em situações normais, tal actividade encontra-se bastante controlada.
• Contudo, aquando de fusões BCR-ABL, esta proteína adquire capacidade de auto-dimerização, o que resulta num aumento e desregulação da sua actividade de tirosina cínase.
• Consequentemente, a célula passa a registar maior proliferação, menor resposta a estímulos apoptóticos, e diferente adesão ao estroma da medula óssea (o que resulta numa maior quantidade de precursores no sangue periférico).
• A hematopoiese normal fica suprimida durante
  a doença em actividade.
• As células estaminais normais persistem e
  voltam a proliferar quando a doença fica
  controlada, após terapêutica;

Question 17

É possível haver LMC Ph-?

Answer 17

• A maioria das leucemias mielóides crónicas cursa com cromossoma Filadélfia ou, alternativamente, c/translocações + raras e complexas envolvendo o
  cromossoma 22.
• De qualquer modo, mesmo na ausência de cromossoma
  Filadélfia detectável citogeneticamente, os pacientes c/leucemia mielóide crónica apresentam translocação BCR-ABL, neste caso detectável apenas a nível subcitogenético (+ raro).
• Assim, quando o cromossoma Filadélfia não é encontrado por estudo citogenético, dever-se-á procurar, por FISH
  ou métodos moleculares, o produto do transcrito do gene BCR-ABL.
• Pior px.

Question 18

Qual o mecanismo de ação do imatinib?

Answer 18

• O imatinib constitui um potente inibidor competitivo do BCR-ABL, competindo seletivamente com o ATP pelo local de ligação a esta cínase de tirosina (note-se que o ATP é necessário como dador de fosfatos p/que o BCR-ABL possa fosforilar os seus subtratos – assim, ao impedir a ligação do ATP, o imatinib impede a fosforilação dos substratos do BCR-ABL e, por conseguinte, a transdução de sinal).
• O imatinib não é completamente específico, inibindo também outras tirosina cínases, incluindo o ABL. Tal explica porque é que este fármaco também é usado na terapia do GIST, que resulta de mutações do c-Kit; bem como em alguns tipos raros de neoplasias hematológicas associadas a rearranjos no receptor do PDGF.

Question 19

Como são definidas as respostas aos regimes de tratamento para a CML?

Answer 19

1. Hematológicos - recuperação de contagens normais no sangue periférico.
2. Citogenéticos - perda do Ph determinado por análise cariotípica clássica ou FISH.
3. Molecular - uma redução ≥ 3-log transcritos de BCR/ABL abaixo do limite standard por RT-PCR.

Question 20

Os inibidores da tirosina cínase (TKI) curam a CML?

Answer 20

Não, apesar da eficácia dos inibidores da tirosina
quinase Bcr-Abl, o transplante de células estaminais hematopoiéticas permanece o único tratamento comprovadamente curativo.

Question 21

Quais as vantagens do dasatinib e nilotinib em relação ao imatinib?

Answer 21

• Com eficácia no tratamento da maioria das mutações pontuais do Bcr-Abl que conferem resistência ao Imatinib (a mutação T315I é uma excepção, conferindo também resistência ao dasatinib e nilotinib). O único fármaco que atua em doentes com mutação T315l é o ponatinib.

Question 22

Quando está indicado realizar transplante em CML?

Answer 22

• O transplante é considerado uma opção APENAS para doentes em fase acelerada ou blástica ou para doentes em fase crónica mas que falharam várias tentativas de múltiplas linhas.

Question 23

Como se trata a fase blástica?

Answer 23

Começa-se com QT de indução com regimes utilizados na LMA, seguidamente TKIs, e depois SCT alogénico.

Question 24

Um doente que responde ao tx da CML, deve parar de fazer o TKI?

Answer 24

O standard of care para doentes que estão a responder otimamente ao tratamento é continuar com os TKIs indefinidamente.