Doenças mieloproliferativas Flashcards
O que são doenças mieloproliferativas?
Neoplasias mieloproliferativas (MPNs) ou doenças mieloproliferativas crónicas (MPDs) são distúrbios clonais das células estaminais caracterizados por:
- leucocitose
- eritrocitose
- trombocitose
- hipercelularidade da MO
Qual é a caraterística definidora das doenças mieloproliferativas (MPNs)?
É a falência de resposta de uma célula estaminal multipotente transformada, aos mecanismos normais de feedback, reguladores das células hematopoiéticas.
Quais são as doenças mieloproliferativas?
- Leucemia Mielóide Crónica
- Policitemia Vera
- Trombocitemia Essencial
- Mielofibrose Primária
- Outros (raros): ex. Sdr. hipereosinofílico, doenças de mastócitos, leucemias eosinofílica e neutrofílica crónica.
Qual a diferença entre uma doença mieloproliferativa e uma doença mielodisplásica?
- As neoplasias mieloproliferativas resultam essencialmente de aumento da proliferação de células mielóides, enquanto as síndromes mielodisplásicas cursam, sobretudo, c/compromisso da diferenciação das células mielóides.
- Existem, contudo, várias doenças nas quais existe uma sobreposição entre proliferação e falha na diferenciação.
Complicações das MPN e transformação em leucemia aguda
- Complicações das MPNs resultam de uma produção excessiva de uma ou mais linhagens sanguíneas.
- Todas podem ser associadas a uma evolução clonal e transformação blástica em leucemia aguda, porém, com a exceção da CML, é uma complicação infrequente e tardia.
Epidemiologia da leucemia mielóide crónica
• É a doença mieloproliferativa mais comum.
• 1.3/100.000 indivíduos / ano.
• ↑ com a idade - Pico de incidência – 5ª/6ª década.
• 15 – 20% das leucemias.
• Bi- ou trifásica (estas duas ou três fases dizem respeito à
progressão natural – ou seja, sem intervenção terapêutica – da doença. De facto, a grande maioria dos doentes com leucemia mielóide crónica são diagnosticados na primeira fase da doença, a qual é de cariz indolente, designando-se por fase crónica).
Apresentação clínica da LMC
- Até cerca de 40% dos pacientes com CML são inicialmente assintomáticos.
- Outros pacientes exibem fadiga, letargia, dispneia, perda de peso, equimoses e saciedade precoce.
- Ao exame objectivo, é frequente esplenomegalia (20-70%).
- Testes laboratoriais:
• Leucocitose – WBC>25x10^9/L
• Células precursoras no sangue periférico (esp. mielócitos) mas sem excesso de blastos (não se encontram muitas células imaturas no sangue periférico – caso contrário, o quadro seria + sugestivo de leucemia aguda).
• Anemia; Plaquetas normais ou aumentadas;
• Aumento do ácido úrico e LDH.
O que carateriza a fase crónica da LMC?
- Os pacientes são tipicamente diagnosticados durante esta fase.
- Caracteriza-se por um estado indolente com a duração entre 3-5 anos.
- Leucocitose com eosinofilia e basofilia (>20%) mas poucos blastos (<5%).
- Com controlo das contagens do sangue periférico, durante este período os pacientes são essencialmente assintomáticos.
Quais os achados no esfregaço de sangue periférico na LMC?
Demonstra células mielóide em todas as fases de
desenvolvimento granulocítico, incluindo mieloblastos
imaturos (habitualmente <5%), mielócitos, metamielócitos,
basófilos, eosinófilos, células em banda e neutrófilos.
O que carateriza a fase acelerada da LMC?
- Caracterizada por febre, perda involuntária de peso, agravamento da esplenomegalia e dor óssea relacionada com o rápido turnover da medula.
- Independentemente da terapêutica, há aumento dos
leucócitos e do nº de blastos em circulação (10-19%). - O aumento percentual dos basófilos no sangue periférico (>20%) resulta na produção de histamina, com sintomas de prurido, diarreia e flushing.
- Durante esta fase pode haver aumento da esplenomegalia, trombocitopenia persistente, ou trombocitose e leucocitose, com novas anomalias citogenéticas clonais nas células da medula.
O que carateriza a fase blástica da LMC?
- Marca a evolução para leucemia aguda.
- A MO é substituída por ≥20% de blastos acompanhado de perda dos elementos celulares maduros normais na medula e na periferia e proliferação de blastos extramedulares.
- A morte ocorre em poucas semanas a meses.
- 2/3 dos pacientes desenvolvem AML.
- Os restantes 1/3 desenvolvem ALL, um achado que confirma que a célula neoplásica inicial é uma célula precursora inicial capaz de diferenciação em multilinhagem.
Qual a particularidade da LMC dentro das MPNs?
- De entre as MPNs é única na sua história natural. incluindo a transformação inevitável em leucemia aguda.
O que é o cromossoma de Filadélfia?
- Mais de 35% de pacientes com CML têm uma expansão clonal de uma célula progenitora que adquiriu o cromossoma Philadelphia (Ph).
- Resulta de uma translocação equilibrada entre os
cromossomas 9 e 22 t(9;22)(q34;q11). - Esta translocação justaposiciona o gene ABL do cr 9 (região q34) para o gene BCR no cr 22 (região q11) e gera o gene de fusão oncogénico BCR/ABL.
- A proteína BCR/ABL, é uma tirosina quinase constitutivamente activa e desregulada que induz o fenotipo leucémico nas células precursoras hematopoieticas.
- A expressão da proteína de fusão BCR/ABL activa múltiplas vias de transdução de sinal a jusante o que permite a proliferação independente da regulação pela citocina ou estroma, tornando a célula resistente à quimioterapia e à apoptose.
Quais os tipos de transcritos de fusão na LMC?
- Em quase todas as leucemias mielóides crónicas, verifica-se a formação dos transcritos de fusão e13a2 ou e14a2. Por sua vezes, estes transcritos codificam para uma oncoproteína de fusão designada por p210BCR-ABL.
- Por seu turno, a formação do transcrito de fusão e1a2 (o qual origina a proteína p190BCR-ABL, que é mais pequena que a p210) é característica das leucemias linfoblásticas com translocação BCR-ABL.
- Não obstante, quase um terço destas leucemias linfoblásticas cursa com a produção de transcritos típicos das leucemias mielóides crónicas, nomeadamente os transcritos e13a2 e e14a2. Note-se que as leucemias linfoblásticas produtoras de e13a2 e e14a2 revelam-se de difícil distinção face a evoluções de leucemias mielóides crónicas para crises blásticas linfóides.
- Existem outros transcritos menos frequentes, de entre os quais se destaca o e19a2. Este transcrito é típico da leucemia granulocítica crónica, a qual constitui uma condição mais benigna que a leucemia mielóide crónica.
O cromossoma de filadélfia em leucemias linfoblásticas agudas
– O cromossoma Filadélfia não é exclusivo das leucemias
mielóides crónicas, surgindo também num subtipo de leucemias linfoblásticas agudas (constituindo um factor de mau prognóstico nestasn leucemias, embora tal panorama se esteja a alterar). Nas leucemias linfoblásticas, o cromossoma Filadélfia aparece mais frequentemente em
adultos que em crianças.
- Ocorre em 25% dos adultos com ALL e 5% das crianças com ALL.
Como é que a proteína BCR-ABL está implicada na leucemiogénese?
- A proteína ABL é uma tirosina cínase citoplasmática, cuja actividade depende do seu domínio SH1.
- Em situações normais, tal actividade encontra-se bastante controlada.
- Contudo, aquando de fusões BCR-ABL, esta proteína adquire capacidade de auto-dimerização, o que resulta num aumento e desregulação da sua actividade de tirosina cínase.
- Consequentemente, a célula passa a registar maior proliferação, menor resposta a estímulos apoptóticos, e diferente adesão ao estroma da medula óssea (o que resulta numa maior quantidade de precursores no sangue periférico).
- A hematopoiese normal fica suprimida durante
a doença em actividade. - As células estaminais normais persistem e
voltam a proliferar quando a doença fica
controlada, após terapêutica;
É possível haver LMC Ph-?
- A maioria das leucemias mielóides crónicas cursa com cromossoma Filadélfia ou, alternativamente, c/translocações + raras e complexas envolvendo o
cromossoma 22. - De qualquer modo, mesmo na ausência de cromossoma
Filadélfia detectável citogeneticamente, os pacientes c/leucemia mielóide crónica apresentam translocação BCR-ABL, neste caso detectável apenas a nível subcitogenético (+ raro). - Assim, quando o cromossoma Filadélfia não é encontrado por estudo citogenético, dever-se-á procurar, por FISH
ou métodos moleculares, o produto do transcrito do gene BCR-ABL. - Pior px.
Qual o mecanismo de ação do imatinib?
- O imatinib constitui um potente inibidor competitivo do BCR-ABL, competindo seletivamente com o ATP pelo local de ligação a esta cínase de tirosina (note-se que o ATP é necessário como dador de fosfatos p/que o BCR-ABL possa fosforilar os seus subtratos – assim, ao impedir a ligação do ATP, o imatinib impede a fosforilação dos substratos do BCR-ABL e, por conseguinte, a transdução de sinal).
- O imatinib não é completamente específico, inibindo também outras tirosina cínases, incluindo o ABL. Tal explica porque é que este fármaco também é usado na terapia do GIST, que resulta de mutações do c-Kit; bem como em alguns tipos raros de neoplasias hematológicas associadas a rearranjos no receptor do PDGF.
Como são definidas as respostas aos regimes de tratamento para a CML?
- Hematológicos - recuperação de contagens normais no sangue periférico.
- Citogenéticos - perda do Ph determinado por análise cariotípica clássica ou FISH.
- Molecular - uma redução ≥ 3-log transcritos de BCR/ABL abaixo do limite standard por RT-PCR.
Os inibidores da tirosina cínase (TKI) curam a CML?
Não, apesar da eficácia dos inibidores da tirosina
quinase Bcr-Abl, o transplante de células estaminais hematopoiéticas permanece o único tratamento comprovadamente curativo.
Quais as vantagens do dasatinib e nilotinib em relação ao imatinib?
- Com eficácia no tratamento da maioria das mutações pontuais do Bcr-Abl que conferem resistência ao Imatinib (a mutação T315I é uma excepção, conferindo também resistência ao dasatinib e nilotinib). O único fármaco que atua em doentes com mutação T315l é o ponatinib.
Quando está indicado realizar transplante em CML?
- O transplante é considerado uma opção APENAS para doentes em fase acelerada ou blástica ou para doentes em fase crónica mas que falharam várias tentativas de múltiplas linhas.
Como se trata a fase blástica?
Começa-se com QT de indução com regimes utilizados na LMA, seguidamente TKIs, e depois SCT alogénico.
Um doente que responde ao tx da CML, deve parar de fazer o TKI?
O standard of care para doentes que estão a responder otimamente ao tratamento é continuar com os TKIs indefinidamente.
