Lever Flashcards
1
Q
minnesramsa
A
produce, detox, store, metabolism (people drink so much)
2
Q
% av kroppsvikt
A
2-5% vuxen
4-5% nyfödd
3
Q
leverns uppgifter
A
- inaktivera endogena (hormoner) och exogena (läkemedel, toxiner) ämnen
- filtrera ut bakterier, gamla erytrocyter
- aktivera hormoner/vitaminer (t.ex. vit.D hydroxylering)
- producera ketokroppar
4
Q
hur sitter hepatocyter ihop?
A
tight/gap junctions, desmosomer
5
Q
space of Disse
A
pericellulärt (mot sinusoid)
6
Q
vilket membran i hepatocyten har microvilli?
A
alla (basolat., apikalt)
7
Q
hur stora är canaliculi?
A
ca 1 mikrometer
8
Q
vilken funktion har Ito celler?
A
- förvarar vit. A
- leverskada: omvandlas → myofibroblaster → bygger om ECM (typ I kollagen), secernerar cytokiner
9
Q
på vilka sätt kan man beskriva leverns mikrostruktur på?
A
klassiska lobuli: alla hepatocyter dränerade av en central ven (2+ porttriader)
portal lobuli: alla hepatocyter dränerade av en gallgång (2+ centrala vener)
leveracinus (portal acinus): axel mellan 2 triader (↑Po2, näringsämnen), axel mellan 2 centrala vener (↓ Po2, näringsämnen)
10
Q
vilka funktioner har zonerna i leveracini?
A
zon I (periportal) producerar galla zon III (pericentral): glutamin syntetas uttrycks
11
Q
hur ser gallgångssystemet ut?
A
canaliculi → Herings kanaler → interlobulära gallgångar (nätverk, omger portaven, epitel med villi, endo-/exocytos) → levergångar (vä, hö, gemensam)
12
Q
Oddi-sfinktern
A
- longitudinella, cirkulära glatta muskler
- CCK relaxerar
- NO/VIP relaxerar (vagal)
13
Q
var sitter gallblåsa, volym?
A
fossa under hö lob, 30-50 mL
14
Q
spiral valve of Heister
A
i ductus cysticus, spiralformad mucosa (ej sfinkter)
15
Q
histologi gallblåsa + ductus cysticus
A
kolumnärt epitel, lamina propria, muscularis, serosa
16
Q
kanalproteiner gallblåsa
A
- basolat. Na/K-pump
- Na-H antiport
- Na/HCO3 symport
- Na-drivna aminosyre-transportörer
- basolat. Ca/H-pump (↓ Ca)
- GLUT2 (reagerar ej på insulin)
17
Q
vad är skillnaden i löslighet mellan konjugerade/okonjugerade gallsyror?
A
konjugerade är mer vattenlösliga/hydrofila (därav salter/dissociation, förskjuten jämvikt)
(okonjugerade: pKa nära neutralt/svag syra, konjugerade: ↓pKa)
18
Q
vad kan gallsaltera konjugeras med?
A
Z: t.ex glycin, taurin
Y: sulfat, glukuronat
19
Q
i vilken form secerneras gallsyror?
A
ffa konjugerad (= salter)
20
Q
hur ser den enterohepatiska cirkulationen ut för gallsyror?
A
HBa/Ba- absorberas → binder albumin → dissocierar → hepatocyt
21
Q
NTCP
A
Na/taurocholate cotransporting polypeptide - huvudsaklig för upptag gallsalter (↑affinitet för konjugerade)
22
Q
i vilken form kan gallsyror diffundera över membran?
A
okonjugerad (ca 50% diffunderar)
23
Q
OATP
A
organic anion transporting polypeptide (Na-oberoende upptag)
- okonjugerade gallsalter, bilirubin, steroidhormon, PGE, statiner, xenobiotika
24
Q
vad kontrollerar uttrycket av OATPs?
A
HNF (hepatocyte nuclear factor)
25
Hb-nedbrytning → galla
åldrande RBC → makrofager → heme-oxygenas → biliverdin → bilirubin-reduktas → bilirubin → oidentifierat upptag av albumin-bilirubin → ER → konjugeras med glukuronsyra (→ hydrofob) → ffa bilirubindiglukuronid → membran-membran transport → MRP2 (aktiv transport) → galla
26
vilka intracellulära binding proteins för gallsyror finns det?
dihydrodiol dehydrigenas (levern), glutation-S-transferas B, fatty acid-binding protein
27
hur transporteras gallsyror intracellulärt?
ffa binding proteins
snabb diffusion
vesikler
28
biotransformation i levern
```
fas I (ffa P450, O inkorporeras, RH → ROH)
fas II (ROH → RO-konjugat)
fas III (transport ut ur levern)
```
29
P450 etymologi
absorberar ljus av 450 nm då de är bundna till CO
30
P450: lokalisation och funktion
ER hepatocyter, ffa hydroxylering
31
P450: varianter och gener
57 humana CYP-gener, hundratals P450-varianter
genetisk polymorfism
allel-distribution varierar mellan populationer
32
andel blodflöde → lever
1/3
33
hur stor andel av blodtillflödet kommer från de olika källorna?
75% venöst
25% arteriellt
beror på omständigheter (om aktiv digestion eller ej)
34
vilka kärl ger upphov till v portae hepatis?
v mesenterica sup./inf.
| v lienalis
35
vad grundar sig leverns funktionella indelning i?
varje segment försörjs av separata sekundära/tertiära grenar av portatriaden
36
vad är "svansloben"
lob I (blod från hö och vä gren av portatriaden)
37
vilka lober försörjs av vänster gren av portatriad?
II-IV
38
vilka lober försörjs av höger gren portatriad?
V-VIII
39
hur många vv hepaticae finns det?
3 st
40
vad är Malls område?
periportala området kring portatriaden i lobuli (→ lymfkärl)
41
Disses spalt
perisinusoida utrymmet (flöde till Malls område med lymfkärl)
42
vilken skillnad finns mellan uretärer och gallgångar?
gallgångar/gallblåsa förändrar gallans sammansättning
43
hur stor andel av lymfan bildas av levern (i vila)?
50% (mesta i Disses spalt)
44
vilken väg tar leverlymfan?
80%: längs portatriader → porta → hepatiska lymfnoder → celiakala lymfnoder → cisterna chyli → ductus thoracicus
alternativt: utmed vv hepaticae → phrenic/mediastinala lymfnoder → ductus thoracicus/ductus lymphaticus dx
45
hepatocyter histologiskt
- stora (20–30 μm), polygonala
- flera Golgiapparater, välutvecklat ER
- 800-1000 mitokondrier
- flera peroxisomer
- glykogen, fettdroppar
46
hepatocytens livscykel
långlivad (ca 5 mån), regenerationskapacitet)
47
vad utmärker Herings kanaler?
både hepatocyter och kolangiocyter
48
vilka ämnen transporteras passivt över tight junctions till gallkapillärerna?
vatten, glukos, Ca2+, glutathion, aminosyror, urea
49
vad utmärker intrahepatiska gallgångar?
kantas enbart av kolangiocyter
| tight junctions, fullständig basallamina
50
hur tas glukos upp i levern?
GLUT2 (insulinoberoende)
51
vad händer med galaktos/fruktos i levern?
omvandlas till glukos
52
vad händer med glukos i levern?
→ glykogen
| överskott → triglycerider (VLDL)
53
vad händer med aminosyror i levern?
→ α-ketosyror → fettsyror/triglycerider (VLDL)
54
hur förser levern kroppen med energi?
glykogenolys
glukoneogenes (t.ex. laktat, glycerol, aminosyror)
ketonsytes
55
vilka vävnader kan INTE tillgodogöra sig fettsyror?
neuroner (endast ketoner)
56
vilken effekt har insulin på levern?
glykogensyntes
triglyceridsyntes
↓glukoneogenes
ingen ketonsyntes
57
vilken effekt har glukagon på levern?
glykogenolys, glukoneogenes, ketonsyntes
58
vilken effekt har insulin på muskler?
glukosupptag
glykogensyntes
upptag av aminosyror
proteinsyntes
59
vilken effekt har insulin på adipocyter?
glukosupptag
| triglyceridsyntes
60
när frisätter levern glukos och ketoner?
↓insulin
61
vilken roll har levern i protein-/aminosyrametabolismen?
syntetiserar plasmaproteiner
transaminering, deaminering
ureacykeln (hantering av ammoniak)
62
vilka hormoner produceras av levern?
angiotensinogen, hepcidin, IGF-1, trombopoietin
63
ammonium
NH4+
64
ammoniak
NH3
65
vad är produkten av transaminering?
α-ketosyra som kan metaboliseras vidare (Krebs, acetoacetyl-CoA, acetyl-CoA, pyruvat)
66
vad är produkten av deaminering?
ammonium
67
vad gör transaminas?
byter aminogruppen (NH2) mot dubbelbundet syre
68
vad ärASAT/ALAT?
transaminaser (aspartataminotransferas, alaninaminotransferas)
69
transaminering med α-ketoglutarat
α-ketoglutarat + aminosyra ⇔ glutamat + α-ketosyra
70
varför omvandlas ammoniak till urea?
ammoniak är lättlösligt i vatten, men giftigt
71
varför är fågelspillning fast?
fåglar/reptiler omvandlar ammoniak till urinsyra (låg löslighet i vatten)
(fåglar behöver därmed inte bära mkt vatten)
72
hur lämnar urea hepatocyterna?
via AQP9 (utsöndras i njurarna)
73
alanin-glukoscykeln
inaktiv muskel: transaminering pyruvat → alanin → levern → deaminering → pyruvat → glukoneogenes → aktiva muskler
74
hur mycket av totalt energibehov kan tillgodoses med alanin-glukoscykeln?
10-15%
75
gallans osmolalitet
ca 300 mOsm/kg (isosmotiskt med plasma)
76
hur mycket galla bildas/dag?
900 mL
77
hur mycket galla når duodenum/dag?
500 mL
78
gallans funktion
- nedbrytning/absorption av fett i duodenum
| - exkretion av ämnen som inte utrsöndras via njurarna
79
vilka lipider finns i gallan?
70% gallsalter
25% fosfolipider (ffa fosfatidylkolin)
5% kolesterol
80
hur bildas kolesterol?
från acetyl-CoA (HMG-CoA reduktas)
81
hur bildas gallsyror?
från kolesterol (7α-hydroxylas, CYP7A1)
82
vilka primära gallsyror finns det?
cholsyra, kenodeoxicholsyra
83
glycin pKa
3,7
84
taurin pKa
1,5
85
vad konjugeras gallyrorna med?
ffa glycin/taurin (Z)
| också sulfat/glukuronat (Y)
86
hur utsöndras gallsalter till gallkapillärer?
via BSEP (BA-Y-)/MRP2 (BA-/BA-Z-)
dessa är ATPaser
87
BSEP
bile salt export pump (Y-konjugerade gallsalter, ATPas, kanalikulär transportör)
88
MRP2
multidrug resistance-associated protein 2
konjugerade gallsalter/andra substanser (bilirubindiglukuronid, fas II-metaboliter)
kanalikulärt ATPas
89
ABCG5/8
ATP-binding cassette sub-family G member 5/8
kanalikulär transportör
kolesterol
90
ABCG2
ATP-binding cassette sub-family G member 2
kanalikulär transportör
konjugerade steroidhormon/xenobiotika
91
MDR1
multidrug resistance protein 1
```
kanalikulär transportör
organiska katjoner (läkemedel, xenobiotika)
```
92
MDR3
multidrug resistance protein 3
kanalikulär transportör
fosfolipider
93
hur secerneras HCO3- av hepatocyter?
kanalikulära SO4-/HCO3- antiport, AE2
94
vad gör kolangiocyter?
tillför HCO3- till gallan (AE2)
95
CFTR
cystic fibrosis transmembrane regulator
Cl-kanal, stimuleras av cAMP
apikalt i kolangiocyter
96
hur påverkas kolangiocyternas bikarbonat-sekretion?
sekretin (S-celler duodenum), glukagon, VIP → ↑cAMP → ↑CFTR
| somatostatin → ↓cAMP
97
vad händer i gallblåsan?
reab elektrolyter → vätskeupptag (isoton reab)
| nettosekretion H+ → ↓pH → ↑löslighet kalciumsalter → ↓risk för precipitat
98
precipitat
gallsten
99
vilken funktion har gallsalterna i fettdigestionen?
emuglering (gallsalter/fosfolipider förhindrar reaggregering av fettdroppar från mekanisk spjälning)
micellbildnig: med fettsyror/monoglycerider från triglyceridnedbrytningen
100
ASBT
apical sodium dependent bile acid transporter
symoirt BA-Z-/Na+
inhiberas av SHP
101
OSTα/β
organic solute transporter α/β
102
var finns ASBT/OSTα/β
distala ileum
103
hur absorberas gallsalter?
mindre andel passivt
| aktivt i distala ileum (ASBT/OSTα/β )
104
vad händer med gallsalter i colon?
dekonjugering av bakterier, dehydroxylering till sekundära gallsyror, passiv absorption
105
sekundära gallsyror
deoxicholsyra (från cholsyra)
| ursodeoxicholsyra, litocholsyra (från kenodeoxicholsyra)
106
hur mycket galsalter finns totalt i kroppen?
2-4 g
107
hur många gånger cirkulerar gallsalterna/dygn?
8-15 ggr (upp till 5 ggr/måltid)
108
hur stor är den fekala förlusten av gallsalter?
ca 600 mg/dygn
109
vad händer med gallsalter om man opererar bort delar av ileum?
gallsaltsdiarré (↑gallsalter → ↑sekretion vatten/elektrolyter i colon)
↑syntes (upp till 4-6 g/dygn)
110
hur styrs gallblåsekontraktion?
CCK (I-celler duodenum), vagal stimulering (ACh)
111
FXR
farnesoid X receptor
| NR, primära gallsyror potenta agonister
112
FXR effekter
- ↑uttryck SHP/FGF19
- ↓uttryck kolesterol 7α-hydroxylas
- ↓ASBT via SHP (absorption enterocyt)
- ↑OSTα/β (efflux enterocyt)
- ↑BSEP (sekretion hepatocyt)
- ↓NTCP (upptag hepatocyt)
113
bilirubin galla → faecaes
tarmbakterier omvandlar konj. bilirubin till urobilinogen (färglöst) → oxiderar till stercobilin (färg)
114
bilirubin galla → urin
tarmbakterier omvandlar konj. bilirubin till urobilinogen (färglöst) → viss absorption → ffa galla, en del till njurar → oxideras till urobilin (färg)
115
gulsot, lat.
icterus (ikterus)
116
vad är gulsot?
hyperbilirubinemi, symtom (ej sjukdom)
| mildare färg då okonjugerad
117
orsaker okonjugerad bilirubinemi
- ↑produktion
- ↓hepatiskt upptag
- ↓bilirubin-konjugering
118
orsaker konjugerad bilirubinemi
- ↓hepatocellulär utsöndring
| - gallstas
119
minnesregel faktorer som påverkar läkemedlets plasmakoncentration
Absorption
Distribution
Metabolism
Exkretion
120
olika typer av biotransformation
aktivt LM → inaktiv metabolit
aktivt LM → aktiv/toxisk metabolit
inaktivt LM (prodrug) → aktivt LM/metabolit
LM med låg utsöndring → utsöndringsbar metabolit (njurar/galla)
121
första passage-metabolism
metabolism av oralt administrerat LM i GI/levern (presystemisk)
122
vad är fas I-reaktioner?
- CYP-beroende/oberoende oxidation
- reduktion
- hydrolys
- addering/exponering polära funktionella grupper (-OH/-NH2)
⇒ ofta ↑hydrofila (inaktiva) substanser
123
vad är fas II-reaktioner?
- addering hydrofila grupper (glukuronsyra, glutation)
- sulfatkonj., acetyering, metylering
⇒ polära konjugat (majoritet inaktiva)
124
vit. D-syntes, funktion
UV → 7-dehydrokolesterol → kolekalciferol (vit. D) → lever (CYP) →25-hydroxyvit. D3 (kalcidiol) → njurar → 1,25-dihydroxyvit. D3 (kalcitriol) ⇒ ↑Ca2+/fosforabsorption, ↑resorption ben
125
hur inaktiveras kalcitriol (aktivt vit. D)
ett annat CYP
126
kan vit. D lagras?
stora förråd, ffa i fett (1-2% används dagligen)
127
D-vit.brist
vuxna: osteomalaci
barn: rakit (engelska sjukan)
128
Kupfferceller funktion
åldrande erytrocyter, celldebris, kolonbakterier(finns i portablod, ej systemiskt)
ej lymfocyter (antigenpresentation) → ej utveckling immunresponser
129
Kuppferceller, relativt antal
kvantitativt dominerande fagocytiskt system!
130
vanligaste orsaken till akut leversvikt
tidigare: virala hepatiter
idag: läkemedelsorsakad (>40% paracetamol)
131
hur metaboliseras acetaminophen i levern?
55-60% glukuronidering
30-35% sulfonering
5-10% oxidering (→ N-acetyl-p-benzoquinonimin)
132
toxisk oxideringsprodukt av acetaminophen
N-acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI)
133
vad händer med NAPQI?
konj. glutation → inaktiv metabolit
| överdosering: NAPQI > glutation, leversvikt
134
antidot vid acetaminophen-övedos
N-acetylcystein (glutation-prekursor)
135
vad är leverencefalopati?
akut svikt →portosystemisk shuntning → hyperammoniemi → ↓nervfunktion, ödem i hjärna
kronisk: förändrad aminosyrametabolism/neurotransmittorsyntes
136
fettlever, lat.
steatos
137
cirros, histologiska förändringar
Ito-celler aktiveras → myofibroblaster → ECM-deponering i Disses spalt
- sinusoidernas fenestreringar försvinner
- ↓hepatocyt-mikrovilli
- shuntar (a./v. hepaticae - v. porta)
- sinusoider: ↑tryck, ↑flöde, ↓utbyte
138
symtom vid portal hypertension
- splenomegali (↓dränage v lienalis, överaktivitet - trombocytopeni/leukopeni)
- ascites (↑filtrering splankniska cirk., läckage levers interstitium → bukhåla, sekundär hyperaldosteronism/-aluminemi)
- portosystemisk shuntning → leverencefalopati, varicer (caput medusae, hemorrojder)
139
varicer
åderbråck, onormalt vidgade vener
140
orsaker intrahepatisk gallstas
ffa skadade hepatocyter, också tilltäppta gallgångar
141
orsaker kolestas
gallsten, inflammatoriska förträngningar
142
vad är primär skleroserande kolangit?
inflammation stora/små gallgångar → fibrotiska/strikturerade
143
sjukdomsförlopp primär skleroserande kolangit
variabelt (skov), många fall progressiva → kronisk gallstas
svår PSC → på sikt cirros
betydande risk för kolangiokarcinom!
