Leucemias Flashcards
Leucemias
“Tumor com origem na medula óssea provocando acúmulo de células brancas (leucócitos)”
- Mais comum no mundo todo é a LMA (maior incidência em orientais) e é mais comum em adultos
- LLC (mais comum no ocidente) é mais comum em idosos
- Mais comum em crianças é a LLA
- Podem ser decorrentes do acúmulo da linhagem MIELOIDE (granulócitos e monócitos) ou LINFOIDE (céls T e B)
- AGUDAS: quando há acumulo de progenitores BLASTOS (= cél. jovem) que são incapazes de se diferenciar em células maduras (bloqueio de maturação)
- CRÔNICAS: acúmulo de céls maduras ou quase maduras
Leucemia - Fisiopatologia
- Mutação (deleção, translocação, ganho cromossomal) → Expressão de proto-oncogênese → Multiplicação celular → Leucemia
- Aguda: ↑ céls precursoras (blastos)
- Crônica: ↑ céls maduras
Leucemia Aguda (LLA e LMA)
- Mutação com bloqueio precoce na maturação e estímulo à proliferação: Blastos em Excesso (colony-forming unit - CFU)
- Proliferação de blastos (clone leucêmico): FEBRE
- Ocupação da medular: PANCITOPENIA (infecções) e DOR ÓSSEA (LLA)
- Corrente sanguínea (leucemização): LEUCOCITOSE POR BLASTOS (s/ função), RISCO DE LEUCOSTASE/ SANGUE VISCOSO (cefaléia, dispneia)
- Infiltração Tecidual : HEPATOESPLENO, PELE, SNC, GENGIVA, ÓRBITA, LINFONODO, TESTÍCULO
Leucemia Aguda
- ↑ BLASTOS + PANCITOPENIA + INFILTRAÇÃO TECIDUAL
- Dx: ≥ 20% de blastos na MO
- Biópsia: boa para observar a celularidade (%)
- Aspirado (mielograma): boa para caracterizar os tipos celulares (morfologia)
LMA
- O clone pode ter origem: na célula-tronco, CFU-mieloide, CFU-GM ou CFU-E/mega, mieloblasto/promielócito, monoblasto, eritroblasto ou megacarioblasto
- Cada subtipo morfológico de LMA corresponde ao tipo de célula que sofreu transformação
- Possui 8 subtipos de LMA (classificação de FAB)
- Mais comum é M2 (LMA com diferenciação ou mieloblastos) com 30-40%
- Menos comuns são os extremos de maturação: M0 (LA indiferenciada) e M7 (leucemia megacariocítica aguda ou megacarioblastos)
- Bastonetes de AUER: presentes só em M1, M2, M3 e M4
LLA
- Derivação de um progenitor linfoide: cél pré-T ou pré-B precoce
- 80% é de origem da linhagem B
- 20% das céls T essas podem cursar com proliferação de linfoblastos do timo (linfoma linfoblástico não hodgkin de alto grau em crianças)
- Possui 3 subtipos de LLA
- L1: variante infantil (alta taxa de cura)
- L2: variante adultos
- L3: variante Burkitt-símile
Tipagem e Imunofenotipagem
- Citoquímica diferencia LLA e LMA em 70% (15-20% ficam sem definição de origem)
- Imunofenotipagem (citometria de fluxo) é o PADRÃO-OURO
- Blastos LMA: maiores com granulócitos azurófilos em citoplasma com BASTONETES DE AUER (M1,2,3,4)
- Citoquímica: coloração + para mieloperoxidase ou Sudan Black B indica LMA mieloblástica (M1,2,3,4)
- Imunofenotipagem: CD13, CD14, CD33, CD34
- CD34 é um marcador de cél-tronco e confere pior prognóstico
- Presença de fator de VW e glicop. IIb/IIIa caracteriza LMA-M7 (megacariocítica)
- Blastos LLA:
- Citoquímica: coloração PAS (ác. periódico de Schiff) indica LLA derivada de céls B e Fosfatase ácida derivada de céls T
- Imunofenotipagem: CD10, CD19, CD20 (linhagem B) e CD3, CD7 (linhagem T)
Citogenética
- Exame do cariótipo OU FISH (mais sensível e específica) através dos blastos do mielograma
- Importante para o manejo teraoêutico
- LMA: t(15;17) na M3 (promielocítica), inv(16) ou t(16;16) na M4 (mielomonocítica) com eosinófilos e t(8;21) na M2 (mieloide diferenciada)
- LLA: hiperploidia indica bom prognóstico (trissomia 4,10 e 17) em L1, t(12;21), t(10;14)
- HIPOploidia, t(9;22) ou cromossomo Filadélfia em L2, e alt. 11q23 indicam mal prognóstico
- t(8;14) maus prognóstico e tipo Burkitt
Leucemias Agudas - Fatores de Risco para Secundárias
- Secundárias: Sd. Mielodisplásicas (LMA em idosos), Sds mieloproliferativas, uso prévio de quimioterápicos alquilantes (clorambucila, mostarda nitrogenada, bussufalno) e inib. topoisomerase II (etoposídeo)
- São mais resistentes ao tratamento e são mais do tipo LMA
- Radiação ionizante, exposição ao benzeno, pesticidas e herbicidas
- Distúrbios hereditarios (Fanconi, Bloom, ataxia telangiectasia)
- Anomalias citogenéticas congênitas: Sd. de Down e outras trissomias
Leucemia Mieloide Aguda (LMA)
*Dxx com anemia aplásica (clínica =, mas não possui leucocitose), infecções graves (meningococcemia)
- Leucemia mais comum no mundo (mais oriental)
- Maior incidência em adultos, início a partir dos 15 anos e aumenta progressivamente com a idade
- Preferência pelo sexo masculino
- Tríade clássica: ASTENIA + HEMORRAGIA + FEBRE (insuf. medular)
- Febre pode ser de origem neutropênica ou neoplásica por rápida proliferação clonal
- Petéquias e equimoses (plaquetopenia), Leucocitose e Infiltração (hepatoesplenomegalia, pele)
- Hiperlasia Gengiva e Sangramento de mucosas (gengiva, epistaxe, metrorragia, hemorragia digestiva)
- Anemia moderada a grave de instalação rápida
LMA - Clínica Específica
- Cloroma (sarcoma grnaulocítico é um tumoração extramedular de blastos aparece como tumor de órbita): típico da M2 mieloblasto (t8;21)
- CIVD: M3 pró-mielócito (t15;17) libera fatores pró-coagulantes (TTO com ATRA*)
- Hiperplasia Gengivas: M4 e M5 (monoblastos)
- Hiperleucocitose (>50.000/mm3) com instalação da leucostase com aderência em vários órgãos: M4 e M5
- Sintomas neurológicos (cefaleia, alt. visual, parestesias, coma, convulsão); pulmonar (dispneia, taquipneia); geniturinários (priapismo, IRA)
- Deve ser tratada imediatamente com leucoaférese (retirada de leucócitos do sangue) + quimioterapia
LMA - Laboratorial
- Anemia + Plaquetopenia com leucometria variável
- Anemia (Hb 5-9 g/dl) normocítica, normocrômica e sem reticulocitose
- Blastos em sangue periférico ou quando ausente são uma “leucemia aleucêmica”
- Bastonetes de Auer (patognomonico)
- Hiperuricemia: aumenta produção pela hiperproliferação celular
- Aumento de Lisoenzima: característico da M4 e M5 (pode levar a IRA)
LMA - Diagnóstico
- Mielograma com analise citoquímica, imunofenótipo e citogenético
- Biópsia analisa alterações displásicas e grau de mielofibrose associada é COMPLEMENTO do mielograma e deve ser pedido também.
- Mielograma (aspirado de MO em crista ilíaca posterior): ≥ 20% blastos
- Morfologia: Bastonetes de Auer
- Citoquímica (corante marcador): Mieloperoxidase ou Sudan Black B
- Imunofenotipagem: CD34, CD33, CD13, CD14
- Citogenética (FISH ou cariótipo): t(8:21) em M2; t(15;17) em M3; inv(16) em M4
LMA com <20% de blasto na MO
SARCOMA MIELOIDE
LMA - Tratamento Suporte da Pancitopenia
- Anemia: manter Hb ≥ 6-7 g/dl (≥ 8-9 se cardiopatia)
- Leucopenia: risco de neutropenia febril (emergência)
- Plaquetopenia (ou trombocitopenia): avaliar necessidade de transfusão (1 UI/Kg):
- 10.000/mm3: transfusão sempre
- <20.000/mm3: se febre ou infecção
- <50.000/mm3: se sangramento ativo em mucosa ou orgânico
- Principal causa de refratariedade é aloimunização por anticorpos anti-HLA, prevenida por uso de hemocomponentes LEUCODEPLETADOS (filtro para evitar passar leucócitos)
LMA - Tratamento Suporte e Específico da CIVD
- Leucemia promielócitica aguda (M3)
- Fazer Ácido Transretinoico ou tretinóina (ATRA) VO 1x/dia associado a QT específica
- Cotrola CIVD por 3 dias, por reduzir quantidade deblastos promielócitos, e produzindo menos fatores pró-coagulantes
- ATRA pode causar a Sd. da diferenciação da leucemia promielocítica/ Sd. ATRA/ Sd Retinoide (9-26%) após 3-14 dias do tto
- Previne graves eventos hemorrágicos na fase de indução
LMA - Tratamento Suporte da Síndrome de Lise Tumoral
*QT pode ser feita com segurança se ác. úrico <8 mg/dl e Cr <1,6 mg/dl
- Liberação de K: hipercalemia
- Liberação de Fosfato: ↑ fosfatemia e ↓ calcemia (nefropatia)
- 1.PREVENÇÃO: HIDRATAÇÃO VENOSA
- Liberação de Purinas (ác. nucleicos): HIPERURICEMIA (nefropatia)
- PREVENÇÃO: Alopourinol (inibe xantina-oxidase e ↓ síntese de ác. úrico); Rasburicase (urato-oxidase recombinante, transforma ác. úrico em alantoína inócua); Hidratação
LMA - Tratamento Suporte da Leucostase
- ↑ viscosidade do sangue
- Transfusão de hemácias pode agravar, e se necessário fazer lentamente
- Hiperleucocitose à custa de blastos (>50.000- 100.000/mm3)
- Obstrução de microvasculatura com sintomas de taquidispneia, hipoxemia, dist. neurológicos e predisposição à hemorragia
- TTO: própria QT ou com hidroxiuréia em altas doses 3mg/m2/dia VO
- Leucoaférese em casos a QT não pode ser iniciada de imediato (IR e hiperuricemia grave)
Tratamento da Neutropenia Febril
- Neutrófilos <500/mm3 (segmentados e bastão) + 1 pico ≥ 38,3ºC ou ≥ 38ºC por mais de 1 hora
- Culturas + ATB (anti-pseudomonas): Cefepime EV
- GRAM + (pele, cateter, pulmão e ↓PA): Cefepime + Vancomicina EV
- Sem melhora em 4-7 dias: Cefepime + Vancomicina + Antifúngico EV
- TTO ambulatorial se expectativa de neutropenia <7 dias. sem disfunção orgânica, sem manifestação GI (risco de translocação), bem instruído e sem gravidade: Ciprofloxacino + Amoxicilina/Clavulanato
LMA - Tratamento Específico com Indução da remissão
- Quimioterapia citotóxica: arabinosídeo-C + daunorrubicina em esquema 7+3
- Remissão completa em 60-80% dos casos, os que não remitem inicialmente tem mau progn´sotico
Remissão Completa da LMA
- Desparecimento dos blastos do sangue periférico
- MO com <5% de blastos
- Ausência de céls com bastonetes de Auer
- Recuperação hematopoiética: hemograma >1.000/mm3 neutrófilos e > 100.000/mm3 plaquetas
- Avaliação é feita uma semana após término da QT por um novo mielograma e hematoscopia
LMA - Tratamento Específico com Terapia pós-remissão completa (ou consolidação
- Prolongar a remissão completa e prevenção de recaída, maximizando a chance de cura
- QT de consolidação: altas doses de ara-C (toxicidade cerebelar) e os que tem bom prognóstico (cariótipo favorável)
- Transplante alogênico de cés hematopoiéticas: s/ cariótipo favorável, idade <60 anos e doador HLA compatível. Terapia de escolha se recidiva.
- Transplante autólogo de céls hematopoiéticas: s/ cariótipo favorável, s/ doador HLA compatível ou idade >60 anos
Fatores de prognóstico desfavorável na LMA
- Idade >60 anos
- Subtipos “da ponta” (M0,1,6,7)
- Hiperleucocitose: cariótipos del (5q) ou (7q) ou cromossomo filadélfia
- Marcador CD34 positivo
- Mutação do gene FLT3
- Fenótipo MDR-1 (multidroga resistente)
- Doença extramedular: cloroma
Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
- Leucemia mais comum na infância (90%)
- Pico entre 2-10 anos
- Mais em branco e em meninos
- Responde bem à QT com chance de cura de 90%
- Pode aparecer em menor taxa em adultos, e tem pior prognóstico e baixa taxa de cura.
Leucemia Linfoide Aguda (LLA) - Clínica Específica
- Dor óssea
- Adenomegalia cervical ou generalizada
- Massas mediastinais no subtipo de céls T do Timo
- Acometimento do SNC e dos testículo (mais em recidiva) é mais comum.
- Intrilação testicular
- Febre neoplásica
- Hiperplasia gengiva não faz parte do QC
LLA - Diagnóstico e Tipagem
- Dx: blastos ≥ 20% blastos na MO
- Morfologia: núcleo arredondado e citoplasma escasso
- Citoquímica: PAS (ác. periódico de Schiff)
- Imunofenotipagem: CD10,CD19,CD20 (linhagem B) e CD3, CD7 (linhagem T)
- Citogenétic (FISH): t(12;21)/hiperploidia (bons prognósticos), t(9;22) ou cromossomo Philadelphia (ruim prognóstico)
LLA - TTO
- Deve ser feito sulfametoxazol-trimetoprima contra pneumocistose (devido altas doses de corticoide)
- Chance de cura em 90% em cças e 30-40% nos adultos
- Recidiva usar blinatumomab
- Indução da Remissão: Corticoides + Vincristina + L-asparaginase por 4 semanas e associar daunorrubicina em casos graves (1a linha é a QT e não transplante)
- Profilaxia do SNC: recidiva de meningite leucêmica no SNC pois QT não atravessa BHE, sendo feito MTX intratecal
- Consolidação da remissão
- Manutenção
LLA - Exame Necessários
- Hemograma, hematoscopia, fibrinogênio, fç renal e hepática, tipagem ABO e fator Rh e HLA
- Rx ou TC de tórax em busca de adenomegalias
- Punção lombar: para admnistração de QT intratecal (profilaxia do SNC)
Fatore Prognóstico Desfavorável na LLA
*Favorável em cças 1-10 anos, hiperploidis ou t(12;21) ou trissomias 4,10 ou 17
- Idade >10 anos
- Cromossomo Filadélfia t(9;22)
- Idade <1 ano (lactentes)
- Hiperleucocitose (>50.000/mm3)
- t(4;11) e t(1;19)
Trasnplante de MO ou de células hematopoiéticas
- Alogênico: doador é outra pessoa, melhor tipo para obter cura, ideal que seja parente do 1º grau com HLA totalmente compatível (25%), se não possível, pode ser HLA parcialmente (50%). O doador não precisa ter o mesmo grupo sanguíneo do receptor.
- Transplante autólogo: doador é o próprio paciente, sem risco de doença enxerto-versus-hospedeiro, mas tem maior chance e recidiva. Pode vir do sangue periférico ou do cordão umbiical.
- Objetivo de CURAR
- Principal mecanismo para erradicar: quimiorradioterapia mieloablativa
Complicações do Transplante
- Rejeição ao enxerto, falha de enxertia
- Reações adversas não infecciosas imediatas: Sd de mucosite decorrente da toxicidade direta da terapia mieloablativa
- Infecções: bacterianas e fúngicas, CMV, HSV-1, pneumocystis jiroveci
- Após transplante é necessário revacinar contra DT, haemophilus influenza B, pólio e pneumococo após 12 meses e varicela, sarampo, caxumba, rubéola e coqueluche acelular após 24 meses
- Deve ser feito profilaxia: SMZ-TMP, aciclovir, ganciclovir, fluconazol e levofloxacino
Doença Enxerto-versus-Hospedeiro Aguda
*Até 3 meses do transplante
- Principal causa de mortalidade após transplante alogênico
- Idade >45 anos é um FR considerável
- Causado pela reação de céls T citotóxicas do doador com céls teciduais do receptor
- Febre, rash cutâneo maculopapular, diarreia, icterícia, prurido, alterações cutâeas, pancitopenia, elevação de transaminase e FA (= colestase)
- TTO: metilprednisolona 2mgkg/dia
Leucometria Diferencial
Devios
- Avalia a maturação dos neutrófilos
- Mielócitos (0%), metamielócitos (0%), Bastões (1-5%) e Segmentados (45-70%)
- Desvio para direita é o normal, com maior nº de neutrófilos maduros (segmentados)
- Desvio à esquerda: possui mais neutrófilos jovens (mais um processo patológico)
Leucemias Crônicas (LMC, LLC, leucemia de céls pilosas/tricoleucemia)
- Acúmulo lento e gradativo de leucócitos neoplásicos DE FASE TARDIA DE MATURAÇÃO na MO e no sangue
- Mais comum no ocidente é a LLC
- Bloqueio TARDIO da maturação mais proliferação: formas celulares adultas em excesso.