Les principes génétiques du SXF

Question 1

Quelle est la 1ère cause monogénique héréditaire de la déficience intellectuelle et du trouble du spectre autistique?

Answer 1

Syndrome X Fragile

Question 2

Quelle est la prévalence du SXF?

Answer 2

• 1 sur 4000 chez les hommes
• 1 sur 8000 chez les femmes

Question 3

Pourquoi le diagnostic du SXF est plus complexe chez les femmes?

Answer 3

À cause de leurs manifestations cliniques moins sévères causées par l’inactivation du chromosome X

Question 4

Quelle est la cause la plus fréquente du Syndrome du X Fragile (SXF) ?

Answer 4

La répétition de plus de 200 copies des trinucléotides CGG dans la région 5’UTR du gène FMR1 sur le chromosome X.

Question 5

Où se situe la répétition de trinucléotides CGG dans le gène FMR1 chez les SXF?

Answer 5

En 5’ dans la région non traduite (5’UTR) du gène FMR1 au chromosome X à l’emplacement Xq27.3.

Question 6

Quel est l’effet de la méthylation des îlots CpG sur la région de l’ADN du gène FMR1 chez les SXF?

Answer 6

Fragilise la région de l’ADN, entraînant une cassure appelée FRAXA et rendant la région inaccessible pour la transcription.

Question 7

Quelle est la conséquence de l’inaccessibilité de la région méthylée pour la transcription chez les SXF?

Answer 7

Bloque la production de l’ARNm de FMR1, ce qui entraîne une diminution ou une absence de l’expression de la protéine FMRP.

Question 8

Quelle est la taille de la répétition CGG pour qu’elle soit considérée comme une prémutation du SXF ?

Answer 8

Une répétition de CGG entre 55 et 200

Question 9

Comment la prémutation influence-t-elle la stabilité génétique et la transmission des répétitions CGG ?

Answer 9

La prémutation engendre une instabilité génétique qui augmente la probabilité d’expansion des répétitions CGG dans les générations futures.

*Cependant, chez les hommes porteurs de prémutation, il n’y a pas transmission de la mutation complète à la descendance.

Question 10

Quelle est la prévalence des individus porteurs de prémutation SXF au Canada, chez les hommes et chez les femmes ?

Answer 10

• 1 sur 800 chez les hommes
• 1 sur 260 chez les femmes

Question 11

Quelle est l’une des hypothèses qui expliquerait pourquoi la surproduction de l’ARN messager (ARNm) de FMRP est-elle associée à une cytotoxicité chez le SXF?

Answer 11

L’hypothèse est que les protéines de liaisons à l’ARN se lieraient aux ARNm de FMRP, les séquestrant et les empêchant ainsi d’effectuer leurs fonctions normales

Question 12

Quels sont les deux syndromes associés aux prémutations du SXF ?

Answer 12

• Syndrome de l’Insuffisance Ovarienne Précoce liée au X Fragile (FXPOI)
• Syndrome du Tremblement/Ataxie associé au X Fragile (FXTAS)

Question 13

Quelle proportion des femmes avec prémutation est atteinte du Syndrome de l’Insuffisance Ovarienne Précoce liée au X Fragile (FXPOI) ?

Answer 13

20% des femmes

Question 14

Quelle proportion des hommes et des femmes de plus de 50 ans avec prémutation est atteinte du Syndrome du Tremblement/Ataxie associé au X Fragile (FXTAS) ?

Answer 14

• 45% pour les hommes
• 17% pour les femmes

Question 15

Combien de répétitions CGG se trouvent typiquement chez la population saine ?

Answer 15

Entre 5 et 44 répétitions CGG

Question 16

Quelle quantité de plus les porteurs de la prémutation produisent l’ARNm de FMRP comparé aux individus sains?

Answer 16

5x plus que les individus sains

Question 17

Quelle est la taille des répétitions CGG qui se situe dans une zone grise ?

Answer 17

Entre 45 et 54 répétitions CGG

Question 18

Peut-on prévoir l’effet qu’un individu qui se situe dans la zone grise pour les générations futures?

Answer 18

Non

Question 19

1- Quel autre type de mutations (autre que celle la plus fréquente) peut amener au SXF?

2- Quel est le pourcentage des individus atteints du SXF via ce type de mutations?

Answer 19

1- Mutations ponctuelles non-sens dans le gène FMR1

2- 1% des individus atteints du SXF

Question 20

Quel est le rôle des trinucléotides AGG dans la stabilisation des répétitions CGG ?

Answer 20

Les trinucléotides AGG, qui interrompent les répétitions CGG, stabilisent ces répétitions en empêchant leur expansion et en réduisant la perte de stabilité.

Question 21

Combien de trinucléotides AGG viennent interrompre les répétitions CGG chez les individus sains?

Answer 21

2 à 3 AGG

Question 22

Quelle est la fréquence des interruptions AGG chez les porteurs d’une prémutation ?

Answer 22

Entre 0 et 2 interruptions AGG

Question 23

Comment la perte de stabilité des répétitions CGG affecte-t-elle les générations futures chez les porteurs d’une prémutation ?

Answer 23

Augmente le risque que ces répétitions s’étendent dans les générations futures.

Question 24

Pourquoi les femmes atteintes d’une mutation complète sur l’un de leurs chromosomes X auront-elles toujours une mosaïque cellulaire ?

Answer 24

Enraison de l’inactivation aléatoire de l’un des deux chromosomes X dans chaque cellule.

Question 25

Quelle est la proportion des cellules chez les femmes avec une mutation complète qui produira normalement la protéine FMRP ?

Answer 25

Environ la moitié des cellules chez les femmes avec une mutation complète produira normalement la protéine FMRP, car l’autre chromosome X, non muté, est actif dans ces cellules.

Question 26

Qu’est-ce que le mosaïcisme cellulaire et qui peut-il affecter ?

Answer 26

Le mosaïcisme cellulaire est une condition où différentes cellules au sein du même individu possèdent des génotypes différents.

Il peut affecter autant les hommes que les femmes.

Question 27

Quand surviennent les mécanismes de mosaïcisme cellulaire chez le SXF?

Answer 27

Dans les phases précoces du développement embryonnaire

Question 28

Qu’est-ce que les mosaïques d’expansion et quel pourcentage des individus atteints du SXF en présentent ?

Answer 28

Les mosaïques d’expansion permettent à certaines cellules d’avoir des répétitions CGG moins élevées, soit au stade de prémutation, chez 13 % des individus atteints du SXF.

Question 29

Comment les cellules avec des mosaïques d’expansion peuvent-elles produire la protéine FMRP ?

Answer 29

Elles possèdent des répétitions CGG moins élevées, souvent au stade de prémutation, ce qui permet la transcription du gène FMR1.

Question 30

Quelle serait la cause des mosaïques d’expansion chez les SXF ?

Answer 30

Par une mutation post-zygotique résultant de l’instabilité de la prémutation chez la mère.

Question 31

Qu’est-ce que les mosaïques de méthylation et quel pourcentage des individus atteints du SXF en présentent ?

Answer 31

Les mosaïques de méthylation correspondent à l’absence de méthylation du gène FMR1 même en présence de plus de 200 répétitions CGG, et sont présentes chez 3 % des individus atteints du SXF.

Question 32

Comment les cellules avec des mosaïques de méthylation peuvent-elles transcrire le gène FMR1 en protéine FMRP ?

Answer 32

Les cellules avec des mosaïques de méthylation peuvent transcrire le gène FMR1 en protéine FMRP parce que l’absence de méthylation permet l’expression du gène malgré la présence de plus de 200 répétitions CGG.

Question 33

Quelle est la différence entre les mosaïques d’expansion et les mosaïques de méthylation ?

Answer 33

Les mosaïques d’expansion impliquent des répétitions CGG moins élevées au stade de prémutation, tandis que les mosaïques de méthylation impliquent l’absence de méthylation du gène FMR1, permettant ainsi sa transcription en présence de plus de 200 répétitions CGG.

Question 34

Quelle est l’importance de la production de la protéine FMRP dans les cellules avec une mutation complète ?

Answer 34

Elle permet de compenser l’absence de cette protéine dans les cellules mutées, aidant ainsi à atténuer les effets du Syndrome du X Fragile.

Question 35

Pourquoi la phase précoce du développement embryonnaire est-elle cruciale pour l’apparition des mosaïcismes cellulaires ?

Answer 35

C’est durant cette période que les mutations post-zygotiques peuvent se produire, entraînant une variation génétique au sein des cellules de l’individu.