Leki Przeciwwirusowe Flashcards
Punkty uchwytu leków wirusostatycznych
- zapobieganie adhezji (inhibitory fuzji)
- hamowanie wnikania wirusów do komórek/uncoating (inhib kanału jonowego i kapsydu)
- oddziaływanie na syntezę kwasu nukleinowego wirusa (inhibitory polimerazy/odwrotnej transkryptazy)
- hamowanie syntezy białek wirusowych (oligonukleotydy antysensowne, inhibitory proteazy)
- zapobieganie uwalnianiu wirusów (inhibitory neuramidazy)
Związki hamujące fuzje wirusów z błona komórkowa
Gp120 i gp41 w HIV
Inhibitor gp41 - enfuwirtyd
Inhibitor CCR5 - marawirok
Hamowanie usuwania osłonki (odpłaszczanie/uncoating)
Wirusy grypy typu A: niezbędne białko M2 - kanał H+ - obniżenie pH prowadzi do uwolnienia materiału wirusa
Amantadyna blokuje białko M2
Inhibitor kapsydu - plekonaryl (zaburzenia dróg oddechowych)
Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych
Inhibitory polimerazy:
- analogi naturalnych nukleozydow
- nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
- analogi pirofosforanu
Bardziej skuteczne we wczesnej fazie zakażenia przed wbudowaniem materiału genetycznego.
Analogi naturalnych nukleozydow
Guanozyny - acyklowir i pencyklowir - Herpes i VZV (selektywne kinazy)
Analog. Guanozyny - gancyklowir i abakwair - endogenne kinazy
Fosforany nukleotydów - adefowir, cydofowir, tenofowir
Inaktywatory samobójcze i chain terminator (pozbawienie 3’ cukru)
Nienukleozydowe substancje czynne
Oddziaływanie allosteryczne - Efawirenz
Analog pirofosforanu - Foskarnet
Nie wymagają wewnątrzkomórkowej aktywacji
Leki hamujące syntezę białek
Oligonukleotydy antysensowne - fomiwirsen (w CMV, infekcja do ciała szklistego)
Inhibitory proteaz - podobieństwo strukturalne do dipeptydu Phe-Pro
Np. Lopinawir, darunawir, amprenawir, ritonawir
Hamowanie rozprzestrzeniania wirusów
Inhibitory neuramidazy - enzym odszczepieńcy końcowe grupy sjalowe od glikoprotein i glikolipidów na powierzchni komórki do których przyłączony jest wirus. Silnie konserwatywne - niska oporność
Oseltamiwir, zanamiwir
Leki hamujące wirusa GRYPY - opis
Szybkie zmiany struktur powierzchniowych
Malutki genom - 8 segmentów
Leki są skuteczne tylko gdy replikacja nie jest zaawansowana czyli optymalnie do 24h maks do 48h
Leki hamujące wirusa GRYPY - jakie leki?
INHIBITORY NEURAMIDAZY
OSELTAMIWIR:
prolek w postaci estru, dobre wchlanianie.
Substancja aktywna - kwas karboksylowy, dobra penetracja do płuc.
Powolna eliminacja, t1/2=10-30h
P.o.
ZANAMIWIR:
Doustnie słabe wchłanianie
Stosowanie inhalacji
Dz.N:
oseltamiwir - nudności i wymioty
Zanamiwir - utrudnienie wentylacji w astmie,
Przeciwwskazane w ciąży.
AMANTYDYNA
Interferuje z odplaszczaniem, hamuje białko M2
Stosowane jako lek przeciwpadaczkowy
Profilaktycznie i terapeutycznie przeciwko wirusom grypy A
Leki wirusostatyczne działające na Herpes
- analogi nukleozydow i nukleotydów
- inhibitor pirofosforanu - foskarnet
- oligonukleotyd antysensowny - fomiwirsen
Acyklowir i walacyklowir
MECHANIZM: pochodna guanozyny; walacyklowir lepiej wchłaniany prolek hydrolizowany do acyklowiru w błonie śluzowej jelit;
OPORNOŚĆ: Wirusy opryszczki oporne głownie u HIV i biorców przeszczpów po profilaktyce acyklowirem; najczęściej brak kinazy nukleozydowej; dodatkowo najczęściej niewrażliwe na brywudyne i pencyklowir
Neurony będące rezerwuarem wirusa maja niska aktywność kinaz nukelozydowych.
KINETYKA: wchłanianie acy 20%; walacy 55%; dobra dystrybucja, t1/2=3h; wydalany przez nerki w postaci niezmienionej
WSKAZANIA: i.v. - acyklowir z wyboru w ciężkich zakażeniach HSV i VZV
P.o. Walacyklowir przy zakażeniu narz płciowych przez HSV-2 i półpaścu + profilaktyka zakażeń AIDS i biorców
Acyklowir miejscowo w opryszczce warg i zakażeniach oczu
Dz.N:
Rzadko: dolegliwość ż-j i wykwity
Przy zbyt szybkim i.v i niewydolności nerek -> krystalizacja acyklowiru i uszkodzenie nerek (zapewnić większe oddawanie moczu)
INTERAKCJE: +uszkodzenie nerek z cyklosporyna
Opóźnienie eliminacji przez probenecid
Pencyklowir i famcyklowir
Identyczny profil działania jak acyklowir
KINETYKA: pencyklowir słabe wchłanianie;
Famcyklowir prolek z dobrym wchłanianiem; biodos=70%; t1/2=2h
Wydalanie niezmienione przez nerki
WSKAZANIA: jak acyklowir;
Pencyklowir do opryszczki wargi;
DZ.N: Dobra tolerancja
INTERAKCJE: Famcyklowir powoduje +digoksyny we krwi
Brywudyna
ZAKRES: HSV-1 i VZV
KINETYKA: dobre wchlanianie, duży efekty 1prz; biodos=30%
96-99% wiązania z białkami osocza; t1/2=16h (długo)
Wydalana niezmieniona przez nerki i częściowo przez jelita
WSKAZANIA: wczesna terapia półpaśca;
Dz.N: +transaminaz; zmiany w obrazie krwi
INTERAKCJE: hamuje eliminacje fluorouracylu i innych 5-fluoropirimidyn; inne leki mogą wypierać z połączeń z białkami osocza
Gancyklowir i cydofowir
MECHANIZM: aktywowane wyłącznie przez endogenne kinazy nukleozydowe; cydofowir - analog nukleotydów
OPORNOŚĆ: rzadko, oporność krzyżowa miedzy oboma lekami i foskarnetem; mutacja polimerazy DNA
KINETYKA: gancyklowir i walgancyklowir (znana śpiewka)
T1/2=2h; wydalany przez nerki
WSKAZANIA: ciężkie zakażenie CMV (po immunosupresji)
Zapalenie siatkówki i naczyniowki CMV
Dz.N:
Gancyklowir - neutropenia 40%; trombocytopenia 20%; gorączka, wykwity na skórze, nudności i niedokrwistosc
Cydofowir - nefrotoksyczność 40% (podawać z probenecidem i płyny)
Niskie ciśnienie wewnatrzgalkowe;
Oba: rakotwórcze i teratogenne
INTERAKCJE: probenecid zmniejsza nefrotoksyczność cydofowir
Gancyklowir zwiększa ryzyko uszkodzenia szpiku przez inne substancje mielkotoksyczne (nie podawać z zydowudyna)
PRZECIWWSKAZANIA: neutropenia, nefrotoksyczność, nietolerancja na probenecid, ciąża i karmienie piersią
Analogi nukleotydów stosowane miejscowo
Idoksurydyna, triflurydyna - analogi tymidyny
Brak selektywności polimeraz
Zakażenie HSV
Dz.N: miejscowe podrażnienie.
Foskarnet
MECHANIZM: analog pirofosforanu;
ZAKRES: HSV, WZW typu B; HIV
KINETYKA: podawanie pozajelitowe, wydalanie niezmienione przez nerki, cześć leku wiąże się z jonami wapnia w kościach i pozostaje długo w organizmie
WSKAZANIA: układowe leczenie zagrażających życiu i wzroku CMV,
HSV przy oporności na acyklowir; miejscowo przy HSV
Dz.N: nefrotoksyczność, zaburzenia elektrolitowe (wiązanie jonów 2+), kurcze i parestezje (ca)
INTERAKCJE: inne nefrotoksyny (cyklosporyna, aminoglikozydy), uszkodzenie szpiku (ale mniej niż gancyklowir, można stosować z zydowudyna)
PRZECIWWSKAZANIA: niewydolność nerek, ciąża i laktacja
Fomiwirsen
Oligonukleotyd antysensowny
Komplementarny do sekwencji mRNA CMV kodującego wczesne białka.
Działa przy oporności na gancyklowir, zydowudyne i foskarnet
WSKAZANIE: zapalenie siatkówki CMV (tylko!!)
Iniekcje do gałki ocznej
Leki wirusostatyczne przy zapaleniu wątroby typu B
Adefowir, lamiwudyna, foskarnet i interferon-alfa
ADEFOWIR
Mechanizm: Spokrewniony z AMP, inhibitor samobójczy i chain terminator
Oporność - mutacja punktowa w polimerazie, niewielka tendencja
Kinetyka: biodost=40%; t1/2=7h; wydalanie przez nerki, wchłaniany ester- dipiwoskyl adefowiru,
Wskazanie: WZW typu B
Dz.N: neurotoksyczność, zaburzenia z przewodu i bóle głowy
Interakcje: leki nefrotoksyczne
Leki wirusostatyczne działające hamująco na wirusy DNA i RNA
Rybawiryna
MECHANIZM: częściowo zrozumiały, przekształcenie wewnątrzkomórkowe do fosforanów. Monofosforan hamuje dehydrogenaze-5-monofosforanu a przez to powstawanie nukleotydów guanozyny np GMP.
ZAKRES: wirusy DNA i RNA poza retrowirusami, wirus RS, HCV i arenawirusy (gorączka Lassa)
KINETYKA: wchlanianie 50%, wydalenia przez nerki w obu postaciach, t1/2=9h. Pozostaje jak adefowir dłużej w komórkach niż w osoczu stad t1/2=200-300h
WSKAZANIA: ciężkie zakażenia RS u dzieci w wada serca lub dysplazja oskrzelowo-płucna. Zakażenia HCV i gorączka lassa (arenawirusy)
Dz.N: przy inhalacji - zaburzenia oddechowe, spadek ciśnienia i zaburzenia pracy serca
Układowo - lepiej tolerowana, objawy grypopodobne, rakotwórcze i teratogenne
INTERAKCJE: w HIV kombinacja z zydowudyna i stawudyna może pogorszyć stan (wzmożona replikacja wirusa)
PRZECIWWSKAZANIA: ciąża
Leki działające przeciwko retrowirusom
Punkty uchwytu: integraza, odwrotna transkryptaza i proteaza, inhibitor fuzji
- NRTI lub NTRTI
- NNRTI
- inhibitory proteazy
- Inhibitory fuzji
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy NRTI
HIV-1 i HIV-2: zydowudyna (T); abakawir(A); dydanozyna, emtrycytyabina(C); lamiwudyna (C)
HIV-1: stawudyna(T)
MECHANIZM: wewnątrzkomórkowe fosforylacja przez kinazy; chain terminator, nie są skuteczne przeciwko już wbudowanym wirusom, zapobiegają zakażeniom dalszych komórek. Zahamowanie mitochondrialnej polimerazy - zmian w obrazie krwi, miopatie i obwodowe neuropatie. Lamiwudyna, emtrycytabina i tenofowir mało toksyczne
OPORNOŚĆ: wielokrotna mutacja RT, oporność krzyżowa, mniejsze nasilenie niż przy proteazie HIV, oporność rozwija się wolniej przy politerapii lekami aktywowanymi przez różne kinazy,
KINETYKA: stała biodostepnosc (dydanozyna bardzo zmiennie - buforowane tabletki); dobrze przenikają krew-mózg,
Krótki t1/2 (poza zydo i lami)
Wydalanie przez nerki w postaci niezmienionej (zydo i abakawir glukuroniany)
WSKAZANIA: spadek Th poniżej 350/ul, duże obciążenie wirusowe (powyżej 100 tys kopii/ml); progresja zakażenia, pelnoobjawowe AIDS, profilaktyka poekspozycyjna, zapobieganie infekcjom ciążowej
Terapia złożona: zydo+lami; lami+aba; zydo+lami+aba
Dz.N: Zydo- bóle głowy, zahamowanie szpiku (anemia i leukopenia)
Dydanozyna i stawudyna - obwodowe neuropatie(mitoch pol), laktacydoza,
Dydanozyna - zapalenie trzustki
Stawudyna - lipodystrofie
Abakawir - dobrze tolerowany, rzadko ciężkie nadwrażliwości,
Lamiwudyna i emtrycytabina - najlepiej tolerowane
INTERAKCJE: zydowudyna i stawudyna się hamują (tak samo anal C)
Leki hematotoksyczne (gancyklowir, anty-foliany) i nefro(amfoterycyna B i aminoglikozydy - opóźniają wydalanie)
Brak inhibicji CYP
Bufory dydanozyny upośledzają wchlanianie tetracyklin i inhibitorow gyrazy
PRZECIWWSKAZANIA: 1 trymestr ciąży i laktacja. Reszta z niepożądanymi działaniami
Inhibitory RT - analogi nukleotydów NTRTI
TENOFOWIR
ZAKRES: HIV-1 HIV-2 HBV
KINETYKA: słabe wchlanianie; ester - fumaran dizoproksylu, biodost rośnie raz z posiłkiem, wydalanie niezmienione przez nerki
WSKAZANIA: HAART
Dz.N: bardzo rzadko - nefrotoks
INTERAKCJE: tenofowir podwyższa stężenie dydanozyny
Atazanawir/ritonawir podwyższa tenofowir
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy NNRTI
Efawirenz i newirapina
MECHANIZM: allosteryczne przyłączenie do RT, nie blokuje HIV-2
Synergizm z NRTI i NTRTI
OPORNOŚĆ: bardzo szybko w monomerami, całkowita oporność krzyżowa, a do innych analogów częściowa
KINETYKA: dobra dostępność, newirapina 60% białek osocza; efawirenz 98-99% osocza,
Eliminacja przez hydroksylacje - CYP3A4 (oba) oraz CYP2B6 (efa)
Dz.N: objawy skórne - z.Stevensa-Johnsona, z.Lyella
Dolegliwość z-j, zmęczenie i zaburzenia wątroby
INTERACKJE: indeksacja CYP3A4 -> doustna antykoncepcja, skrócenie działania metadonu. Przyspieszenie rozkladu inhibitorow proteazy.
