Leki Przeciwgrzybicze Flashcards
Punkty uchwytu naważniejszych leków przeciwgrzybiczych
- Synteza ergosterolu - azole, inhibitory epoksydazy skwalenowej, morfoliny
- sterole błony komórkowej - polieny
- synteza glukanów - kandyny
- synteza kwasów nukleinowych - flucytozyna
Pochodne azolowe
Wszystkie są grzybostatyczne - hamują syntezę ergosterolu
Punkt uchwytu - demetylaza lanosterolu
Odkładanie fałszywych sterole zaburza funkcje błony - upośledza błonowe enzymy np. Syntaza chityny
Dodatkowy efekt grzybobójczy np. Klotrimazol - odladzania leku i wydostawania się składników komórki i blokada enzymów mitochondrialnych
Powolny początek działania
Pochodne azolowe stosowane miejscowo
Klotrimazol - niemożliwe działanie systemowe z powodu dz niepożądanych, zmiennej biodostępności i samoindukcji transformacji w wątrobie
Mikonazol - kandydoza pochwy, bardzo małe wchłanianie
Inne: Bifonazol, krokonazol, ekonazol, fentikonazol, ketokonazol, oksykonazol, sertakonazol, tiokonazol
Doustne pochodne azolowe - przykłady
Itrakonazol, Flukonazol, Worikonazol, Posakonazol
Ketokonazol - prototyp, ale już rzadziej używany. Nadal stosowany w leczeniu Malassezia furfur powodujący łupież, łojotokowe zapalenie skóry głowy i łupież
Doustne pochodne azolowe - opis
Zakres działania:
Flukonazol - drożdżaki (Candida i kryptokoki)
Itrakonazol - Aspergillus i Histoplasma
Worikonazol i Posakonazol - Aspergillus i Candida
Worikonazol - Fusarium i Scedosporium
Oporność: najczęściej Flukonazol. Mutacje demetylazy i wytworzenie pompy działającej na zewnątrz
Farmakokinetyka: wchłanianie zależne od kwasu solnego, Posakonazol lepiej jest wchłaniany z tłuszczami i wydalany z kałem
Keto-, Itra- i Wori- są wydalane przez nerki w formie po oksydacji
Flukonazol przez nerki w formie niezmienionej
Wskazania: Grzybice skóry i błon śluzowych, które nie mogą być leczone miejscowo
Ostre grzybice zagrażające życiu - szybki początek działania
I.v.
Dz.N: zapalenie wątroby (monitorować transferach), Worikonazol–> zaburzenia widzenia chwilowe
Interakcje: podwyższenie pH w żołądku zmniejsza wchłanianie
Hamują CYP3A4 - cyklosporyna, takrolimus (wzrost nefro i hepatotoksycznosci) dodatkowo też chinidyna, cisapryd, warfaryna i benzodiazepiny
Fenytoina, karbamazepina i rifampicyna przyspieszają metabolizm leku
Przeciwskazania: Zaburzenia wątroby, teratogennośc
Inhibitory epoksydazy skwalenowej
Pochodne amin allilowych: Terbinafina, Naftyfina
Zaburzają syntezę ergosterolu we wcześniejszym etapie niż azole
Blokują przekształcenie skwalenu w lanosterol
Głównie grzybostatyczne
Grzybobójczo ze względu na gromadzenie skwalenu
Terbinafina
Zakres: wyłącznie grzybice skórne
Kinetyka: silny efekt pierwszego przejścia, wydalany w formie licznych metabolitów, t1/2=17h
Wskazania: grzybice skóry,błon śluzowych i paznokci
Dz.N: zazwyczaj dobrze tolerowana, lekkie dolegliwości żołądkowa jelitowe. Czasem poważne reakcje skórne i zaburzenia smaku.
Interakcje: Silny inhibitor CYP2D6, interferują z rozkładem amitryptyliny, nortyptyliny i kodeiny
Naftyfina
Szczególna aktywność przeciw grzybicom skórnym, słabiej przeciwko drożdżakom
Działanie przeciwzapalne
Niemożliwe podanie doustne - efekt pierwszego przejścia praktycznie całkowity
Stosowanie wyłącznie miejscowe
Pochodne morfoliny
Amorolfina
Zakres: wiele grzybów, przede wszystkim grzyby skórne i dimorficzne
Hamuje syntezę ergosterolu przez blokadę delta14-reduktazy i delta8-7-izomerazy.
Stosowana wyłącznie miejscowo
Polienowe leki przeciwgrzybicze
Grzybobójcze - amfoterycyna B i nystatyna
Grzybostatyczna - natamycyma
Interakcja hydrofobowych części lipofilnej cząsteczki z sterolami błony komórkowej - tworzenie kompleksów - powstanie pora - kationy mogą opuszczać komórkę grzyba.
Mogą też wiązać ludzki cholesterol w błonach - zwiążki toksyczne
Amfoterycyna B
Jedyny polien podawany pozajelitowo
Zakres: dobra skuteczność przeciw drożdżakom np. Blastomyces, Candida i Cryptococcus.
Stosowana przy pleśniach grzybic kropidlakowych.
Oporność krzyżowa z nystatyna
Kinetyka: p.o niewielkie stężenia we krwi, przy ougólnionych zakażeniach i.v.
2-5% dawki eliminowane przez nerki, znaczna ilośc magazynowana długo w organiźmie. Słaba penetracja do OUN
Szybki początek działąnia grzybobójczego - zakażenia zagrażające życiu;
Dz.N: nefrotoksyczność (podawać NaCl), mniejsze ryzyko przy preparatach emulsji tłuszczowej albo liposomowej; gorączka, dreszcze, zakrzepowe zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia,
Rzadko neurotoksycznosc i alergia
Przeciwwskazania - niewydolność nerek
Nystatyna
Zakres: Candida
Kinetyka: słabe wchłanianie, wydalanie z kałem
Stosowana w zakażeniach Candida albicans, wystpujących w określonych miejscach(jamą ustna, pochwa, około odbytu, paznokciach) u niemowląt, pacjentów kachektycznych oraz po długotrwałej terapii antybiotykami lub glukokortykoidami
Natamycyna
Podobnie jak nystatyna w Candida albicans
dodatkowo inne grzybice i rzęsistkowicą
Kandyny
Echinikandyny hamują syntezę 1-3-B-glukanu - ważnego składnika ściany komórkowej, szczególnie Candida i Aspergillus
Grzybobójcze
Kaspofungina - lipopeptyd rozpuszczony w wodzie. Nazywany pneumokandyną ze względu na działanie przeciw P.jiroveci
Kinetyka: nie jest wchłaniany z przewodu, wiązanie z białkami w 97%
Eliminacja na drodze hydrolizy i acetylocholiny, wydalany przez nerki, t1/2=10h
Zastosowanie: inwazyjna aspergiloza przy braku alternatyw, drożdzaki przełyku i kandydemia
Dz.N: zapalenie w miejscu infuzji, objawy uwalniania histaminy
Interakcje: stężenie wzrasta przy stosowaniu z cyklosporyna
Flucytozyna (5-fluorocytozyna)
Mechanizm: konieczna obesność deaminazy cytozynowej. Powstaje 5-fluorouracyl a dalej monofosforan 5-fluorodeksurydyny który bloku syntazę tymidylanową i wbudowuje się do kwasów rybonukleinowych
Zakres: wąski, Cryptococcus neoformans i Candida oraz niektóre pleśnie jak Aspergillus i chromomikozy
Oporność: 25-50% Candida, często opornosc wtórna
Kinetyka: p.o dobre wchłanianie, t1/2=6h; przenika do płynu m/r; wydalana w formie niezmienionej przez nerki
Wskazania: kandydozy, kryptokokozy i chromomikozy
Dz.N: dobrze tolerowana, nudności, wymioty, biegunki i wypryski. Rzadko leuko i trombocytopenie
Interakcje: W celu opóźnienia powstania oporności zaleca się podawanie razem z amfoterycyna
Cytarabina znosi działanie przeciwgrzybicze przez blokadę wychwytu przez komórki grzyba
Przeciwskazania: teratogenne, niewydolność nerek
