Leki obniżające lipidy Flashcards
1
Q
Miażdżyca - patofizjologia.
A
- hipercholesterolemia i zapalenie to parters of crime
- przewlekła odpowiedź na uraz z utratą komórek śródbłonka i odkładaniem cholesterolu i lipidów
- przewlekła odpowiedź zapalna limfocytów T (makrofagi prezentują utlenioną LDL, HSP60, B2-glikoproteinę I)
- > przewaga odpowiedzi Th1 (INF, TNF-a, IL1, IL12, IL18)
- > spadek Treg (TGF-B, IL10)
2
Q
Grupy leków hipolipidemizujących
A
- żywice roślinne anionowo-kationowe
- leki zmniejszające wchłanianie cholesterolu w jelicie
- fibraty
- statyny
- kw. nikotynowy i pochodne
- kw. omega-3
3
Q
Statyny - molekularny mechanizm działania.
A
- inhibitory syntezy cholesterolu
- hamują reduktazę HMG~CoA
- hamuje przekształcenie HMG~CoA do mewelonianu
- akumulujący się HMG~CoA jest rozpuszczalny w wodzie, nie ulega więc akumulacji i nie powoduje DN
- zahamowanie syntezy cholesterolu powoduje wzrost wychwytu LDL z krwi
4
Q
Wymień statyny! (7)
A
Lowastatyna Simwastatyna Prawastatyna Fluwastatyna Atorwastatyna Rozuwastatyna Pitawastatyna
5
Q
Statyny - efekt działania.
A
-zmniejszenie stężenia LDL
->częściowe zahamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie
->obniżenie wewnątrzwątrobowego stężenia cholesterolu
->zwiększenie ekspresji receptora LDL na hepatocytach
->zwiększone usuwanie LDL z krwi i zmniejszenie ich stężenia
(stężenie LDL-C do regresji blaszki miażdżycowej <75mg%)
↓↓↓ LDL
↓ TG
↑HDL
6
Q
Lowastatyna - farmakokinetyka.
A
- z Aspergillus terreus
- podawana jako nieaktywna postać (lakton) przekształcana w wątrobie do kwasu hydroksylowego z otwartym pierścieniem
- metabolizowana przez CYP3A4 (przekształca lek w dobrze rozpuszczalne metabolity)
- T1/2 = 3h
7
Q
Simwastatyna - farmakokinetyka.
A
- ze źródeł naturalnych
- podawana jako nieaktywna postać (lakton) przekształcana w wątrobie do kwasu hydroksylowego z otwartym pierścieniem
- metabolizowana przez CYP3A4 (przekształca lek w dobrze rozpuszczalne metabolity)
- T1/2 = 2h
8
Q
Statyny stosowane w formie nieaktywnych laktonów (proleków)
A
Lowastatyna
Simwastatyna
9
Q
Statyny podawane w formie aktywnej
A
prawastatyna fluwastatyna atorwastatyna rozuwastatyna pitawastatyna
10
Q
Prawastatyna - farmakokinetyka.
A
- ze źródeł naturalnych
- podawana jako postać aktywna, hydroksylowana
- nie jest metabolizowana przez cytochrom p450!
11
Q
Fluwastatyna - farmakokinetyka.
A
- ze źródeł sztucznych
- podawana jako postać aktywna, hydroksylowana
- metabolizowana przez CYP2C9
- T1/2= 1-3h
12
Q
Atorwastatyna - farmakokinetyka.
A
- ze źródeł sztucznych
- metabolizowana przez CYP3A4
- podawana jako postać aktywna, hydroksylowana
- T1/2 leku = 14h
- T1/2 działania = 20-30h (niektóre metabolity wykazują aktywność
13
Q
Rozuwastatyna - farmakokinetyka.
A
- syntetyczna, zawiera siarkę
- podawana jako postać aktywna, hydroksylowana
- metabolizowana przez CYP2C9
- T1/2= 19h
14
Q
Pitawastatyna - farmakokinetyka.
A
- syntetyczna
- podawana jako postać aktywna, hydroksylowana
- metabolizowana przez CYP2C9
- T1/2= 11h
15
Q
Statyny o krótkim czasie działania vs
Statyny o długim czasie działania
A
- krótko (Simwastatyna, Lowastatyna, Fluwastatyna) podawane są wieczorem (bo reduktaza HMG~CoA wykazuje największą aktywność około północy)
- długo (Atorwastatyna, Rozuwastatyna, Pitawastatyna) podawane mogą być rano
16
Q
Atorwastatyna + Ezetymib
A
połączenie daje większą redukcję LDL i regresję blaszki niż monoterapia
17
Q
Statyny - działanie plejotropowe - mechanizm molekularny.
A
- hamowanie prenylacji białek wewnątrzkomórkowych
- zmniejszenie stężenia rodników izoprenylowych (pirofosforan geranogeranylu, pirofosforan farnezylu), bo mają wspólny szlak powstawania z cholesterolem
- > reszty tłuszczowe dołączone w miejscu prenylacji, kotwiczą białka w błonie komórkowej
- zahamowanie prenylacji dotyczy głównie białek najintensywniej prenylowanych: sygnalizacyjnych monomerycznych białek G: Ras, RhoA, Rac1
18
Q
Statyny - działanie plejotropowe - efekty działania.
A
- przeciwdziałanie dysfunkcji śródbłonka
- zmniejszenie procesu zapalnego ścian naczyń
- osłabienie agregacji płytek
- stabilizacja blaszki miażdżycowej
- działanie antytrombotyczne
- wzrost fibrynolizy
- neowaskularyzacja niedokrwionych tkanek
- spadek śmiertelności po zawale u pacjentów bez zaburzeń lipidowych
19
Q
Statyny - DN
A
- miopatie - rabdomioliza -> mioglobina może spowodować ostrą niewydolność nerek
- bóle mięśni - kontrola CK
- uszkodzenie wątroby
nie wolno w ciąży
20
Q
Wymień żywice wiążące kwasy żółciowe! (3)
A
Cholestyramina
Kolestypol
Kolesewelam - syntetyczny, rozpuszczalny błonnik
21
Q
Leki wiążące kwasy żółciowe w miażdżycy - mechanizm działania.
A
- wiążą kwasy żółciowe w pp
- zapobiegają wchłanianiu zwrotnemu kwasów żółciowych
- zmniejszenie zawartości cholesterolu w hepatocytach
- zwiększenie ekspresji receptora LDL
- zwiększone usuwanie LDL z krwi
- zmniejszenie frakacji LDL w krwi
↓↓ LDL
N/↑VLDL
↑HDL
22
Q
Leki wiążące kwasy żółciowe - DN.
A
- nasilenie powstawanie VLDL w wątrobie
- > wzrost stężenia TAG
- nudności
- wzdęcia
- zaparcia/biegunka
- zaburzenie wchłaniania ADEK
- zab. wchłaniania leków - np. B-blokerów, digoksyna, warfaryna
bezpieczne w ciąży
23
Q
Wymień fibraty! (5) (i T1/2)
A
Gemfibrozyl (1,5h) Bezafibrat (2h) Klofibrat (18-22h) Fenofibrat (20h) Cyprofibrat (38-86h)
24
Q
Fibraty - mechanizm działania.
A
- zwiększenie działania lipazy lipoproteinowej
- agoniści PPAR-a (receptory jądrowe kontrolujące homeostazę energetyczną) -> stymuluje B-oksydację
- > znaczne zmniejszenie stężenia VLDL i TAG
- > umiarkowane zmniejszenie stężenia LDL
- > słabe zwiększenie stężenia HDL
↓↓ VLDL
↓↓ TG
↓ LDL
↑ HDL
25
Fibraty - DN
- rzadko miopatie
- >bóle i skurcze łydek
- > częściej razem ze statynami (najmniejsze ryzyko interakcji Fenofibrat)
- >połączenie szczególnie Gemfibrozylu z Ceriwastatyną powodowało rabdomiolizę
- objawy z pp
- uszkodzenie wątroby
- kamica żółciowa
26
Fibraty - PW
niewydolność wątroby i nerek
kamica żółciowa
ciąża
27
Fibraty - interakcje.
w połączeniu ze statynami zwiększa się ryzyko miopatii
- Gemfibrozyl daje największe interakcje
- Fenofibrat daje najmniejsze interakcje
28
Fibraty vs Statyny - kiedy co.
- przy dominującym podwyższeniu LDL -> Statyny
- przy dominującym podwyższeniu TAG -> Fibraty
w hiperlipidemii mieszanej może być konieczne zastosowanie terapii skojarzonej, wtedy stosujemy fibrat rano, statynę wieczorem
29
Ezetymib - mechanizm działania i zastosowanie.
-bezpośrednio hamuje wchłanianie cholesterolu
-działa na białko Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) w enterocytach
-zaburza kompleks aneksyna 2 - kaweolina 1 w brzeżku szczoteczkowym
->zmniejszenie stężenia cholesterolu przez zahamowanie wchłaniania cholesterolu pokarmowego i żółciowego
stosowany zamiast statyny w przypadku nietolerancji
↓↓LDL,↓ VLDL, ↓TG, ↑HDL
podobnie działa beta-liposterol
30
Ezetymib - DN.
- ból głowy
| - pp
31
Kwas nikotynowy w miażdżycy - mechanizm działania.
- hamuje wątrobową produkcję TAG i wydzielanie VLDL
- pośrednio zmniejsza frakcję LDL i podnosi HDL
- pobudza receptor PPAR-y w makrofagach -> uruchamia geny odpowiedzialne za transport zwrotny cholesterolu
- > zwiększony wychwyt cholesterolu na obwodzie
- pobudza receptor związany z białkiem Gi na adipocytach -> zmniejsza cAMP i ↓ uwalnianie WKT
- pobudza receptor na komórkach Langerhansa w skórze, zwiększa uwalnianie PGD2 i PGE2 -> rozszerzenie naczyń i rumień
32
Kwas nikotynowy - DN.
- kołatanie serca
- pp
- rumień twarzy
33
Laropirant - mechanizm działania i zastosowanie.
- wybiórczy inhibitor receptora dla PGD2
- stosowany razem z Kwasem nikotynowym
- zmniejsza rumień po jego użyciu
- hamuje wpływ uwolnionej z kom. Langerhansa PGD2 na naczynia
34
Acypimoks - mechanizm działania i zastosowanie.
- pochodna Kwasu nikotynowego
- stosowana w miażdżycy
- mniejsze dawki i mniej DN niż Kwas Nikotynowy
35
Probukol - mechanizm działania i zastosowanie.
- stosowany w miażdżycy
- zmniejsza stężenie zarówno LDL jak i HDL (niekorzystne)
- mechanizm działania niejasny
36
Wymień kwasy tłuszczowe omega-3! (2)
Kwas Eikozapentaenowy
| Kwas Dokozaheksaenowy
37
Kwasy tłuszczowe omega-3 w miażdżycy - mechanizm działania.
- działają na receptory jądrowe i zmniejszają wydzielanie ApoB
- ?tworzenie prostanoidów o innych właściwościach niż te pochodzące z kw. arachidonowego
- korzystne działanie przeciwarytmiczne i słabe działanie przeciwpłytkowe
- w dawkach >2g dziennie zmniejszają stężenie VLDL i stężenie TAG o 30%
38
Wymień inhibitory konwertazy proproteinowej subtylizyny/keksyny 9 PCSK9! (2)
Ewolokumab
Alirokumab
przeciwciała monoklonalne przeciwko PCSK9
39
Inhibitory PCSK9 - mechanizm działania i zastosowanie.
- PSCK9 = proproteinowa konwertazy subtylizyny/keksyny 9
- zahamowanie białka odpowiedzialnego za nasilenie degradacji proteosomalnej i lizosomalnej receptora LDL i zmniejszającego zdolność nerek do usuwania LDL
- przedłużenie funkcjonowania receptora LDL
- działanie synergistyczne ze statynami
zastosowanie w leczeniu hipercholesterolemii z wysokim LDL
40
Inhibitory PCSK9 - DN.
- AlAT, AspAT
- wzrost kinazy kreatynowej
- splątanie, ból głowy
- zmęczenia
- bóle kończyn i stawów
41
Lomitapid - mechanizm działania, zastosowanie.
DN.
- inhibitor MTTP = białko transportujące mitochondrialne triglicerydy
- stosowane w rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii
DN: napady dusznicy, palpitacje serca, pp, bóle głowy, AlAT, AspAT, zmęczenie
42
Mipomersen - mechanizm działania i zastosowanie,
DN.
- antysensowny nukleotyd hamujący syntezę ApoB-100
- stosowany w homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii
DN: zespół grypopodobny, bóle głowy, nudności, AlAT, AspAT
43
Wymień mimetyki hormonów tarczycy stosowane w miażdżycy/dyslipidemii! (2)
Eprotirom
Sobetirom
wysoka selektywność wątrobowa
44
Wymień inhibitory fosfolipazy A2 związanej z lipoproteinami! (2)
Warespladib
| Darapladib
45
Warespladib, Darapladib - mechanizm działania i zastosowanie.
- hamują PLA2 związaną z lipoproteinami
| - przy stosowaniu ze statynami zwiększają ich efekt plejotropowy i stabilizujący blaszkę
46
ANGPLT3(Rx) - mechanizm działania i zastosowanie.
- sekwencja antysensowana dla ANGPLT3 (białko podobne do angiopoetyny)
- ANGPLT3 jest niezależnym czynnikiem ryzyka miażdżycy produkowanym w wątrobie
- u osób z jej wysokim stężeniem podwyższony jest poziom LDL i TAG
