Le cancer Flashcards
Cancer définition
Résultat d’une accumulation d’altérations génétiques et épigénétiques de l’ADN
qui confèrent un avantage de croissance pour le/les cellules qui ont acquis ces altérations génétiques et épigénétiques
Altérations génétiques: mutations (EXAM)
95% ponctuelles (substitution d’une base):
-Non-sens (change nucléotide qui crée un codon STOP donc protéine tronquée)
-Faux-sens (change nucléotide et change l’encodage Avec un autre a-a)
Indel
(insertion ou délétion d’1 ou
quelques bases):
cadre de lecture change et formation d’une nouvelle protéine
Altérations génétiques:
altérations chromosomiques
Les cellules tumorales sont souvent aneuploïdes (altérations du nombre de chromosomes) et
présentent plusieurs altérations chromosomiques telles que
délétion
amplification
inversion
translocation
Philadelphia chromosome est un exemple de translocation qui forme BCR-ABL qui cause CML
Quel est l’altération génétique la plus utilisé par les cancers
Single-base substitution
Altérations génétiques: acquisition
INNÉES: mutations dans les cellules germinales des parents et transmises à la descendance
ACQUISES:
Prolifération cellulaire (~ 40-50 mutations/cycle cellulaire)
Environnement: ex. UV, rayons X, fumée cigarette
Stress endogènes: ex. dérivés réactifs de l’oxygène (ROS), inflammation, mécanismes
de réparation de l’ADN non-fonctionnels
Mutation: conducteur ou passager?
Ce ne sont pas toutes les mutations qui confèrent un avantage de croissance.
ceux qui font la croissance sont les conducteur et les passagère sont pas visé par le traitement
Cancer: Évolution
Tumeur pas pareil à la fin
elle est hétérogène
métastatique at the end is different
Cancer: Hétérogénéité génétique
Intra-patient:
Intra-tumorale: les cellules d’une même
tumeur (primaire) ne présentent pas
toutes le même profil d’altérations
génétiques
Intra-métastatique: les cellules d’une
même tumeur à un site métastatique ne
présentent pas toutes le même profil
d’altérations génétiques
Inter-métastatique: 2 tumeurs à des sites
métastatiques différents ne présentent
pas le même profil d’altérations
génétiques
Modèles de carcinogenèse
Les analyses de différentes tumeurs d’un même type de cancer permettent d’établir un modèle
de carcinogenèse (identification de mutations “conductrices”- driver mutations).
ONCOGÈNE: gène qui, lorsqu’activé suite à une mutation, confère un avantage de croissance à la cellule
SUPPRESSEUR DE TUMEUR: gène, qui lorsqu’inactivé suite à une mutation, confère un avantage de croissance à la cellule
L’importance de l’identification des
mutations « conductrices» ;
développement de nouveaux traitements
Ex: phaldelphia gene
empêche la phosphorylation et bloque son activité
L’importance de l’identification des
mutations « conductrices» ;
signaux de dépendance
EXAM
Concept de dépendance oncogénique (oncogene addiction): la cellule est particulièrement
dépendante aux signaux clés qui lui ont conféré un avantage de croissance.
La viabilité des cellules exprimant un récepteur HER1 (EGF-R)
muté est davantage affectée suite au traitement avec un
inhibiteur de l’activité kinase du récepteur HER1
(comparativement aux cellules exprimant un récepteur de
type sauvage)
Évolution du cancer
L’hétérogénéité des tumeurs ainsi que l’acquisition de nouvelles mutations mènent au
développement d’une résistance au traitement.
L’importance de l’identification des
mutations « conductrices» ;
signaux de dépendance
réparation de l’ADN
Cellule normale a B et R
mutation de BRCA1/2 donc juste R
réparation quand même/survie cellulaire
Si mutation de B et R(PARP)
mort cellulaire/pas de réparation
L’importance de l’identification des
mutations « conductrices» ;
signaux de dépendance
Concept de létalité synthétique
mort cellulaire est induite suite à la déficience de 2 (ou
plusieurs) gènes alors que la déficience de l’un ou l’autre de ces gènes (individuellement) n’a
pas d’impact sur la mort cellulaire.
Altérations génétiques et Cancer EXAM
maladie multi-géniques (identifier les mutations conductrices (séquençage)) en
continuelle évolution/progression
* mieux comprendre l’impact de ces mutations sur la biologie du cancer pour pouvoir
évaluer de nouvelles pistes thérapeutiques et prévenir le développement de résistance
(multi-thérapies)
Tumeur bénigne vs maligne
Bénin: Localisée, bien délimitée,
n’envahie pas le tissu
avoisinant
Si issue de cellules épithéliales = adénome
Malin:Envahie le tissu avoisinant,
et capacité de
dissémination (métastase)
Si issue de cellules épithéliales = carcinome
Cancer: un tissu complexe
Mis à part les cellules qui ont acquises des mutations, un cancer regroupe plusieurs types
cellulaires distincts qui s’influencent pour favoriser la croissance et la progression tumorale.
-cancer cell
-cell souche tumorales
-cell end (vascularisation)
-péricyte (soutien)
-Fibroblaste
Cancer: caractéristiques
EXAM: ASPECTS FAVORABLE POUR CROISSANCE
1- Capacité de proliférer de façon soutenue
2- Insensible aux signaux d’arrêt de prolifération
3- Résistante à la destruction par les cellules immunes
4- Immortelle
5- Propriétés invasive et métastatique
6- Capacité d’induire l’angiogenèse
7- Résistante à la mort cellulaire
8- Métabolisme énergétique altéré
Caractéristiques permettant l’acquisition des traits caractéristiques (enabling
characteristics)
Instabilité génomique et mutations
* L’environnement inflammatoire favorise leur croissance et progression (des cellules
cancéreuses)
Mutation conductrice des cancer sur quoi (4) le principaux
1- Récepteurs à activité tyrosine kinase
(RTK)-RAS
2- Cycle cellulaire
4- p53
6- WNT
Récepteurs à activité tyrosine kinase et
voie RAS
Signaux importants puisqu’à la tête de plusieurs processus cellulaires conférant un avantage
de croissance.
si je joue sur récepteur qui gère bcp de choses je bas le BOSS
Cycle cellulaire: à retenir
- Le cycle cellulaire contrôle la prolifération cellulaire
- Le cycle cellulaire est divisé en 4 phases:
G1: phase de préparation. Phase la plus longue et hautement régulée.
S: réplication (synthèse) de l’ADN
G2: phase de vérification
M: mitose (division cellulaire) - Différents complexes cycline/CDK sont impliqués dans la progression du cycle cellulaire
- Les complexes cycline D-CDK4/6, et cycline E-CDK2 sont les complexes impliqués dans la
progression de la phase G1. Leur rôle est de phosphoryler les protéines de la famille RB
dont pRb (encodé par RB1) - L’activité des complexes cycline/CDK peut être inhibée par des inhibiteurs ( CKI= cyclin-
kinase inhibitor). 2 familles de CKI: INK4 et CIP/KIP - CP= point de restriction (corrèle avec une hyperphosphorylation des protéines de la
familles RB - Famille E2F = facteurs de transcription séquestrés par pRb mais libérés lorsque pRb est
phosphorylé. Un de leur rôle: transcription de gènes impliqués dans la réplication de
l’ADN
Régulation aberrante du cycle cellulaire c’est quoi qui est muté fréquemment
RB1
et
CDKN2A
RB1
- Gène RB1: le 1er gène suppresseur de tumeur à être défini
- Muté dans pratiquement tous les cas de rétinoblastomes (hyperplasie de l’épithélium
rétinien) - Rétinoblastome non-héréditaire: mutations sporadiques menant à l’inactivation des 2
copies de RB1 - Rétinoblastome héréditaire : 1 allèle RB1 muté transmis par un des parents. L’inactivation
du 2e
allèle est requise pour le développement du rétinoblastome. Augmentation du
risque de développer un autre type de cancer (ex. ostéosarcome)
