Kreft på molekylnivå: Onkogener og tumorsuppressorgener Flashcards
Hva vil skje hvis man setter inn DNA fra en tumorcelle inn i en normal celle?
Når DNA fra tumorceller settes inn i normale celler, vil noen celler vokse som kreftceller:
- Kreftceller blir ikke kontakt-inhiberte, men vokser i flere lag
- De er transformerte
Hvilke egenskaper har transformerte celler?
Transformerte celler har egenskaper som kreftceller:
- Kan gi svulster i forsøksdyr
- Har økt veksthastighet
- Er mindre avhengige av vekstfaktorer
Hva er årsaken til tranformasjonen?
Hva er resultatet av dette?
Transformasjonen skyldes onkogen(er); “syke gener” som koder for onkoprotein(er).
På grunn av endrede egenskaper koder onkogener for proteiner som:
- Det produseres for mye av
- Proteiner som er mer aktive enn normalt
Hva kaller man “friske” gener som kan omdannes til onkogener?
“Friske” gener som kan omdannes til onkogener, kalles proto-onkogener og koder for proto-onkoproteiner
Hva vil resultatet være hvis man fusjonerer en normal celle og en tumorcelle?
Hva sier resultatet oss?
Ved å fusjonere en normal celle og en tumorcelle sammen fikk ikke hybridcellen kreftegenskaper.
Det sier oss at det finnes noe i den friske cellen som beskytter mot kreft.
Hva kalles genene som beskytter mot kreft? Hva koder de for?
Gener som beskytter mot kreft kalles tumorsuppressorgener
De koder for tumorsuppressorproteiner
Hva kan man si at kreft skyldes?
Kreft skyldes DNA-skade
All kreft involverer mutasjoner:
- Proto-onkogener
- Tumorsuppressorgener
Hva mener man med epigenetiske årsaker til kreft?
Endring av DNA ved:
- DNA-metylering
- Histo-metylering/actylering
Hvilke forsvarslinjer har man mot kreft?
Vekstfaktoravhengighet
DNA-reparasjon
Forankrings-avhengighet
Basalmembran og andre fysiske barrierer
Apoptose
Immunologisk overvåkning
Hva mener man med at vekstfaktoravhengighet er en forsvarslinje mot kreft?
Default-tilstanden for celler er ikke-vekst
Tillatelse til celledeling gis av ytre vekstfaktorer
Hvilke to ulike typer vekstfaktorer har man?
Endokrin vekststimulering:
- Hormoner; følger blodbanen
Parakrin vekststimulering:
- Cytokiner; lokalt virkende
Tegn opp en figur som viser hvordan en celle får vekststimulering.
Hvilke cellesyklusproteiner har man identifisert (jamfør PP)?
Hvilken oppgave har de?
Syklin-D:
- Finnes bare i celler som deler seg
- Avhengig av syklinavhengig kinase
Syklinavhengig kinase:
- Fosforylerer Rb-proteiner
Rb-proteiner
- Binder E2F i hvilende celler
- Er en brems som hindrer celledeling
E2F:
- Er en transkripsjonsfaktor
- Starter gener for celledelingsproteiner
- Må frigjøre seg fra Rb for å virke
Hvilke gener kan bli onkogener?
Mange molekyler i signalveier fra vekstfaktorer/hormoner er protoonkoproteiner
Mange cellesyklusproteiner er protoonkoproteiner
Gener som koder for:
- Proteiner i signalveien
- Cellesykulsproteiner
- Antiapoptoseproteiner
- Proteiner eller RNA som regulerer transkripsjonen eller translasjonen
Hvilke faktorer som påvirker transkripsjon eller translasjon kan ha onkogen virkning?
Mikro-RNA
Histo-modifiserende enzymer
Hvordan aktiveres protoonkogener til onkogener?
Translokasjon kan:
- danne et fusjonsprotein (biter fra to ulike proteiner) som er hyperaktivt
- setter genet under kontroll av en sterk promotor/enhancer
Delesjon eller punkt-mutasjon i den kodede sekvensen:
- Hyperaktivt protein lages i normal mengde
Gen-amplifikasjon:
- Overproduksjon av normalt protein p.g.a. flere kopier av genet
Gi et eksempel på aktivering av protoonkogen til et onkogen.
Et eksempel er translokalsjon av (9;22) som gir fusjonsproteinet bcr-abl (Philadelphia kromosom)
- abl; tyrosinkinase som er involvert i signaloverføring
To ulike translokasjoner som involverer abl resulterer i to proteinvarianter som gir ulike sykdommer:
- p210 bcr-abl er assosiert med Kronisk myelogen leukemi (KML) og Akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) hos voksne
- p185 bcr-abl er assosiert med ALL både hos barn og voksne
Hvor mange onkogener kjenner man?
Kjenner mer enn 100 onkogener
Onkogener er ofte knyttet til bestemte kreft-fenotyper
Nok med ett affisert allel i lokuset
Gir sjelden arvelig kreft, (kanskje) fordi kimceller med onkogener ikke overlever
Hva slags gener er tumorsuppressorgener?
Mange cellesyklusmolekyler er tumorsuppressorproteiner
Mange pro-apoptoseproteiner er tumorsuppressorproteiner
Faktorer som påvirker transkripsjon eller translasjon kan ha tumorsuppressiv virkning:
- Mikro-RNA
- Histo-modifiserende enzymer
Hvilket protein har man sett er viktig for tumorsuppressjon?
p53; kodet av TP53
- Inaktivert i 50% av alle kreftsvulster
DNA-skade:
- ↑ p53
p53:
- Transkripsjonsfaktor
- p21 ↑, BAX ↑, Bcl-2 ↓
- Cellen gis til til å reparere skaden
- Store skader => celledød (apoptose)
Hva er normaloppgavene til tumorsuppressorproteiner?
Hva skjer hvis disse er årsaken til kreft?
Normaloppgaver:
- Hindre proliferasjon, f.eks. som hemmere i signalveier eller i cellesyklus
- Utløse apoptose
- Styre DNA-reparasjon
Tumosuppressorgener som årsak til kreft:
- Kreftfare etter mutasjon gir tap av funksjon
- Begge allelene må være defekte for å gi krefturvikling:- unntatt ved haplo-insuffisiens (situasjonen som oppstår når et genallel er inaktivert eller slettet, og det gjenværende, funksjonelle genallelet ikke klarer å danne en adekvat mengde genprodukt for å opprettholde cellens normalfunksjonen).
- Årsaken til arvelig kreft når ett defekt allel nedarves
Hva menes med Knudson´s “two hit”-hypotese for arvelig kreft (1971)?
I tillegg til en nedarvet mutasjon i kimcellen må det andre allelet rammes av en somatisk mutasjon
Konsekvenser:
- Tilsynelatende dominant arvegang
- Begge alleler defekte som ved recessiv arvegang
Hva vet man om kreft som er relatert til TSG?
Færre TSG enn onkogener
Spesielle TSG er knyttet til bestemte kreftfenotyper
Begge alleler er affisert
Gir ofte arvelig kreft
Hvordan kan tropomyosin-reseptorkinase bli et onkoprotein?
Tropomyosin-reseptorkinaser (TRK) er tre cytokinreseptorer som kan bli onkoproteiner ved å fusjonere med andre proteiner
Transmembran og intracellulær del av Trk-reseptorene kan fusjonere med ulike partnere. Dette kan medføre at flere reseptorer binder seg sammen og på den måten aktiveres.
Trk-onkoproteinene kan gi opphav til mange ulike kreftformer:
- Innenfor hver an disse kreftformene er Trk-onkogenene sjeldne.
`- Samme behandling, Iarotectinib (ikke godkjent Norge), kan gis til alle pasienter med kreft det dette onkogenet er aktivert
