Kreft på molekylnivå: Onkogener og tumorsuppressorgener

Question 1

Hva vil skje hvis man setter inn DNA fra en tumorcelle inn i en normal celle?

Answer 1

Når DNA fra tumorceller settes inn i normale celler, vil noen celler vokse som kreftceller:
- Kreftceller blir ikke kontakt-inhiberte, men vokser i flere lag
- De er transformerte

Question 2

Hvilke egenskaper har transformerte celler?

Answer 2

Transformerte celler har egenskaper som kreftceller:
- Kan gi svulster i forsøksdyr
- Har økt veksthastighet
- Er mindre avhengige av vekstfaktorer

Question 3

Hva er årsaken til tranformasjonen?
Hva er resultatet av dette?

Answer 3

Transformasjonen skyldes onkogen(er); “syke gener” som koder for onkoprotein(er).

På grunn av endrede egenskaper koder onkogener for proteiner som:
- Det produseres for mye av
- Proteiner som er mer aktive enn normalt

Question 4

Hva kaller man “friske” gener som kan omdannes til onkogener?

Answer 4

“Friske” gener som kan omdannes til onkogener, kalles proto-onkogener og koder for proto-onkoproteiner

Question 5

Hva vil resultatet være hvis man fusjonerer en normal celle og en tumorcelle?
Hva sier resultatet oss?

Answer 5

Ved å fusjonere en normal celle og en tumorcelle sammen fikk ikke hybridcellen kreftegenskaper.

Det sier oss at det finnes noe i den friske cellen som beskytter mot kreft.

Question 6

Hva kalles genene som beskytter mot kreft? Hva koder de for?

Answer 6

Gener som beskytter mot kreft kalles tumorsuppressorgener

De koder for tumorsuppressorproteiner

Question 7

Hva kan man si at kreft skyldes?

Answer 7

Kreft skyldes DNA-skade

All kreft involverer mutasjoner:
- Proto-onkogener
- Tumorsuppressorgener

Question 8

Hva mener man med epigenetiske årsaker til kreft?

Answer 8

Endring av DNA ved:
- DNA-metylering
- Histo-metylering/actylering

Question 9

Hvilke forsvarslinjer har man mot kreft?

Answer 9

Vekstfaktoravhengighet

DNA-reparasjon

Forankrings-avhengighet

Basalmembran og andre fysiske barrierer

Apoptose

Immunologisk overvåkning

Question 10

Hva mener man med at vekstfaktoravhengighet er en forsvarslinje mot kreft?

Answer 10

Default-tilstanden for celler er ikke-vekst

Tillatelse til celledeling gis av ytre vekstfaktorer

Question 11

Hvilke to ulike typer vekstfaktorer har man?

Answer 11

Endokrin vekststimulering:
- Hormoner; følger blodbanen

Parakrin vekststimulering:
- Cytokiner; lokalt virkende

Question 12

Tegn opp en figur som viser hvordan en celle får vekststimulering.

Answer 12

Question 13

Hvilke cellesyklusproteiner har man identifisert (jamfør PP)?
Hvilken oppgave har de?

Answer 13

Syklin-D:
- Finnes bare i celler som deler seg
- Avhengig av syklinavhengig kinase

Syklinavhengig kinase:
- Fosforylerer Rb-proteiner

Rb-proteiner
- Binder E2F i hvilende celler
- Er en brems som hindrer celledeling

E2F:
- Er en transkripsjonsfaktor
- Starter gener for celledelingsproteiner
- Må frigjøre seg fra Rb for å virke

Question 14

Hvilke gener kan bli onkogener?

Answer 14

Mange molekyler i signalveier fra vekstfaktorer/hormoner er protoonkoproteiner

Mange cellesyklusproteiner er protoonkoproteiner

Gener som koder for:
- Proteiner i signalveien
- Cellesykulsproteiner
- Antiapoptoseproteiner
- Proteiner eller RNA som regulerer transkripsjonen eller translasjonen

Question 15

Hvilke faktorer som påvirker transkripsjon eller translasjon kan ha onkogen virkning?

Answer 15

Mikro-RNA

Histo-modifiserende enzymer

Question 16

Hvordan aktiveres protoonkogener til onkogener?

Answer 16

Translokasjon kan:
- danne et fusjonsprotein (biter fra to ulike proteiner) som er hyperaktivt
- setter genet under kontroll av en sterk promotor/enhancer

Delesjon eller punkt-mutasjon i den kodede sekvensen:
- Hyperaktivt protein lages i normal mengde

Gen-amplifikasjon:
- Overproduksjon av normalt protein p.g.a. flere kopier av genet

Question 17

Gi et eksempel på aktivering av protoonkogen til et onkogen.

Answer 17

Et eksempel er translokalsjon av (9;22) som gir fusjonsproteinet bcr-abl (Philadelphia kromosom)
- abl; tyrosinkinase som er involvert i signaloverføring

To ulike translokasjoner som involverer abl resulterer i to proteinvarianter som gir ulike sykdommer:
- p210 bcr-abl er assosiert med Kronisk myelogen leukemi (KML) og Akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) hos voksne
- p185 bcr-abl er assosiert med ALL både hos barn og voksne

Question 18

Hvor mange onkogener kjenner man?

Answer 18

Kjenner mer enn 100 onkogener

Onkogener er ofte knyttet til bestemte kreft-fenotyper

Nok med ett affisert allel i lokuset

Gir sjelden arvelig kreft, (kanskje) fordi kimceller med onkogener ikke overlever

Question 19

Hva slags gener er tumorsuppressorgener?

Answer 19

Mange cellesyklusmolekyler er tumorsuppressorproteiner

Mange pro-apoptoseproteiner er tumorsuppressorproteiner

Faktorer som påvirker transkripsjon eller translasjon kan ha tumorsuppressiv virkning:
- Mikro-RNA
- Histo-modifiserende enzymer

Question 20

Hvilket protein har man sett er viktig for tumorsuppressjon?

Answer 20

p53; kodet av TP53
- Inaktivert i 50% av alle kreftsvulster

DNA-skade:
- ↑ p53

p53:
- Transkripsjonsfaktor
- p21 ↑, BAX ↑, Bcl-2 ↓
- Cellen gis til til å reparere skaden
- Store skader => celledød (apoptose)

Question 21

Hva er normaloppgavene til tumorsuppressorproteiner?
Hva skjer hvis disse er årsaken til kreft?

Answer 21

Normaloppgaver:
- Hindre proliferasjon, f.eks. som hemmere i signalveier eller i cellesyklus
- Utløse apoptose
- Styre DNA-reparasjon

Tumosuppressorgener som årsak til kreft:
- Kreftfare etter mutasjon gir tap av funksjon
- Begge allelene må være defekte for å gi krefturvikling:
- unntatt ved haplo-insuffisiens (situasjonen som oppstår når et genallel er inaktivert eller slettet, og det gjenværende, funksjonelle genallelet ikke klarer å danne en adekvat mengde genprodukt for å opprettholde cellens normalfunksjonen).
- Årsaken til arvelig kreft når ett defekt allel nedarves

Question 22

Hva menes med Knudson´s “two hit”-hypotese for arvelig kreft (1971)?

Answer 22

I tillegg til en nedarvet mutasjon i kimcellen må det andre allelet rammes av en somatisk mutasjon

Konsekvenser:
- Tilsynelatende dominant arvegang
- Begge alleler defekte som ved recessiv arvegang

Question 23

Hva vet man om kreft som er relatert til TSG?

Answer 23

Færre TSG enn onkogener

Spesielle TSG er knyttet til bestemte kreftfenotyper

Begge alleler er affisert

Gir ofte arvelig kreft

Question 24

Hvordan kan tropomyosin-reseptorkinase bli et onkoprotein?

Answer 24

Tropomyosin-reseptorkinaser (TRK) er tre cytokinreseptorer som kan bli onkoproteiner ved å fusjonere med andre proteiner

Transmembran og intracellulær del av Trk-reseptorene kan fusjonere med ulike partnere. Dette kan medføre at flere reseptorer binder seg sammen og på den måten aktiveres.

Trk-onkoproteinene kan gi opphav til mange ulike kreftformer:
- Innenfor hver an disse kreftformene er Trk-onkogenene sjeldne.
`- Samme behandling, Iarotectinib (ikke godkjent Norge), kan gis til alle pasienter med kreft det dette onkogenet er aktivert

Question 25

Hva er noe man må huske på når det kommer til utviklingen av svulster?

Answer 25

Utviklingen av en svulst skjer oftest gjennom mange trinn.
- Når diagnosen stilles, har svulsten mange genetiske forandringer

Innebærer aktivering av flere onkogener og inaktivering av tumorsuppressorgener

Question 26

Gi en oppsummering av kreft og kreftutvikling (jamfør PP).

Answer 26

Kreft er en “genetisk sykdom” som forårsakes av endringer i arvematerialet (DNA)

Noen av genskadene kan være medfødte, andre oppstår i løpet av livet

Kreft oppstår ved mutasjoner i gener som kontrollerer cellevekst, apoptose eller DNA-reperasjon
- Slike gener kalles protoonkogener eller tumorsuppressorgener

I en kreftsvulst skjer det en cellulær evolusjon (enkeltceller erverver nye mutasjoner) => Slik blir svulsten gradvis mer ondartet
- Denne evolusjonen tar lang tid, en forklaring på at kreft opptrer hos eldre