komplexa sjukdomar (efter paus)✓ Flashcards
nämn en klassisk komplex sjukdom
varför just denna?
Inflammatory bowel disease, inflammation i tarmen som gör att man inte mår så bra
tydlig famillär aggregering därav tydlig ökad risk för syskon. Samt även hög konkordns i MZ vs DZ tvillingar (visar att det är genetisk)
Vanligt med denna diagnos i industrialiserade länder. Kan bero på vad vi äter och rökning är en kraftig riskfaktor.
stor genetisk hetrogenetet
?
finns massor förklaringar till varför de har hamnat i den patientgruppen
?
Hos schizofreni så..
inget hittades som blev signifikant efter att GWAS gjordes. Men 2014 slogs forskare ihop där 37000 och 100 000 kontroller anvädes och det hittades vatianter i arvsmassan som var kopplade med skizofreni, vad var detta för variant? och vad utesluter detta eller utesluter inte?
polygen variant med extrem heratibitet
•En sådan polygen modell utesluter inte att ovanliga varianter kan bidra
med mycket stor risk för schizofreni då GWAS inte kan detektera ovanliga varianter.
Exomsekvensering - vad innebär det?
vad kan det förklara?
alla kodande delar av arvsmassan sekvenseras. Tänk att hela genomet är ett äpple och exomen är den lilla biten du skär ut ur äpplet (1% t.ex) sedan så undersöker du biten du skar ut. Numera är det dock alltmer vanligt med att göra helgenomsekvensering (alltså hela äpplet)
Kan förklara heratibilitet i sjukdomar
En stor del av sjukdomsorsakande mutationer ligger i
kodande sekvens
vad kan trio- sekvensering identifiera?
Hur går man tillväga?
kan Identifiera sporadiska fall (friska föräldrar, sjukdom ej i släkten)
där barnet bär en de novo mutation som ingen av föräldrrna bär på.
Man sekvenserar exomet hos alla tre (föräldrar och barnet) för att identifiera de novo mutationer hos barnet.
GWAS är en viktig strategi för att söka efter association
mellan genetisk variation och en sjukdom:
vad kan resultatet användas till och vad har GWAS ledd till?
– Har ledd till Nya signalvägar och insikter
– samt i vissa fall till Nya targets för behandling
GWAS-resultat kan användas för att förstå likheter och
skillnader mellan olika sjukdomar
Vad sker vid mutation i NOD2?
Ett av kroppens försvar mot bakterier i tarmen påverkas av NOD2 SNPs.
NOD2 aktiverar NFKB som aktiverar antibakteriella mekanismer och rekryterar makrofager samt neutrofiler. En mutation i NOD2 inhiberar igenkänning av bakterier och NFKB aktivering.
Har psykiatriska sjukdomar hög heratibilitet?
JA,
men det är olika varianter av gener som kan bidra till denna sjukdom så svårt att avgöra orsaken och om det kommer gå i arv eller inte (osäkert om rätt)
vad menas med obalanserad variation?
– DNA har förlorats eller tillkommit
vad menas med balanserad variation?
- Ingen förlust eller tillkomst av DNA
hur utförs Array screening?
man screenar patienter och dess föräldrar för CNVs (identifiera CNVs som finns i patienten men ej i föräldern) sedan identifierar man patientens CNVs med kontroller där stora CNVs som finns i högre frekvens/förekomst hos patienten än hos control cohort letas efter/undersöks.
vad är principerna för analys och arraybaserad DNA-hybridisering?
och varför används det?
DNA microarray medger analys av förändringar i arvsmassans kopieantal (ex 1n, 2n, 3n) motsvarande de loci som finns på arrayen.
Arrayen är baserad på korta DNA segment (oligonukleotider) som är tätt representerade över genomet och ger en hög upplösning. Patient DNA ampliferas, digesteras och prope labeling med fluorescerande färg varefter det läggs på platta med SNP array där DNA hittar sin komplimentära DNA och hybridiserar. Sedan jämförs det med kontroll DNA för att se amplifikationer/duplikationer (mer än 1) och deletioner (mindre än 1).
Det används för att identifiera mindre deletioner eller duplikationer är betydligt högre än vid karyotypering och ljusmikroskopi.
GWAS i schizofreni
vad gör det? vad gör det inte?
•GWAS identifierar SNPs som bidrar med liten ökning av sjukdomsrisk
(OR 1.1) som inte förklarar hela heratibiliteten men som bidrar till risken
för att utveckla sjukdom
vad tyder GWAS resultatet i schizofreni på?
•Resultat tyder på en polygen modell med extrem genetisk
heterogenitet där tusentals varianter med liten effekt tillsammans bidrar till den totala genetiska risken
•En sådan polygen modell utesluter inte att ovanliga varianter kan bidra
med mycket stor risk för schizofreni då GWAS inte kan detektera
ovanliga varianter
vad kan GWAS inte detektera?
ovanliga varianter
