Kap 8 farmakodynamikk

Question 1

Hva er farmakodynamikk?

Answer 1

Farmakodynamikk er fagområdet som beskriver effektene av legemiddelsubstansene og vil bli grundig omhandlet innen fagområdet farmakologi.

Question 2

Hva skal til for at et legemiddel skal ha klinisk nytteverdi?

Answer 2

1. Komme fram til det sted legemidlet skal virke: Dette er beskrevet under farmakokinetikk.
2. Interagere med noe på virkestedet: Når legemiddelet har kommet dit det skal virke må det interagere med et eller flere biologiske angrepspunkter. Vi kalle disse angrepspunktene for biologiske targets.

Question 3

Hvor mange biologiske targets kjenner vi til?

Answer 3

Vi regner med at vi i dag kjenner til omkring 500 biologiske targets som kan være relevante for behandling av sykdom.

Question 4

Hva går irreversibel og reversibel binding av en legemiddelsubstans til en reseptor utpå?

Answer 4

En legemiddelsubstans kan irreversibel bindes til en reseptor og dermed permanent modifisere denne. Dette vil kunne være hensiktsmessig dersom reseptoren bare er relatert til sykdom dom for eksempel en kroppsfremmed reseptor i en patogen mikroorganisme.

De fleste reseptorer relatert til sykdom er imidlertid naturlig forekommende reseptorer som har en normal funksjon i organismen.

For å kunne justere effekt og bivirkninger av legemidler er det viktig at legemiddelsubstanser danner reversible bindinger med reseptoren.

Question 5

Er kovalente bindinger reversible?

Answer 5

Kovalente bindinger er vanligvis ikke reversible bindinger. Det finnes imidlertid noen få eksempler på legemidler som har sin virkemåte gjennom dannelse av reversible kovalente bindinger. En slik reversibel kobalent binding er disulfid-bindingen som ved reduksjon kan spaltes.

Question 6

Når kan det være nødvendig med irreversible bindinger?

Answer 6

Kovalente irreversible bindinger kan være hensiktmessig når det biologiske target og spesielt det patogene agens er kroppsfremmed som for mikroorganismer og kreft-celler. Også penicilliner som brukes i behandling av bakterie-infeksjoner virker ved en kovalent binding.

Question 7

Hva menes med at det er en likevekt mellom fri legemiddelsunstans og legemiddelsubstans bundet til det biologiske target?

Answer 7

Et annet aspekt av den ikke-kovalente interaksjonen mellom lelgemiddelsubstanser og biologiske targets er at det alltid vil være en likevekt mellom binding til det biologiske target og mengde fri legemiddelsubstans. På denne måten blir bindingen reversibel og den biologiske effekt vil kunne justeres med å variere dosen av legemiddelsubstansen.

Legemiddelsubstans + reseptor ⇔ legemiddel-reseptor kompleks.

K_D = (legemiddel)(reseptor) / Legemiddel-reseptor kompleks.

Question 8

Hva har endogene proteiner med aminosyrer å gjøre?

Answer 8

Endogene proteiner er bygget opp av aminosyrer og noen av disse aminosyrene har sure eller basiske side-kjeder som resulterer i ladning og dipoler.

Eksempler på aminosyrer med sure grupper:

• Aspartinsyre
• Glutaminsyre

Eksempler på aminosyrer med basiske grupper:

• Arginin
• Lysin

Question 9

Hva er en hydrogenbinding, og hvilke typer finnes?

Answer 9

Hydrogen bundet til et heteroatom som oksygen eller nitrogen er en dipol hvor oksygen/nitrogen-atomet er det elektronegative atom. Heteroatomet vil her trekke på elektronene og gjøre at hydrogenet får delvis positiv karakter. Hydrogenet vil nå kunne bli tiltrukket av et annet elektronegativt oksygen/nitrogen-atom i et annet molekyl og vi får en hydrogenbinding

Vi kan ha intra og intermolekylære hydrogenbindinger.

Question 10

Hva er hydrofobe interaksjoner?

Answer 10

Når flere hydrofobe molekyler eller deler av slike molekyler befinner seg i nærheten av hydrofobe grupper i reseptoren, vil det være energetisk gunstig at disse gruppene kommer nærmere hverandre og danner en binding. Denne bindingen som er relativt svak, kalles hydrofobe interaksjoner.

Question 11

Hva er charge-transfer kompleks?

Answer 11

Bindinger mellom molekyler hvor du har et molekyl som er elektronrikt og et molekyl som er elektronfattig. Når disse kommer i kontakt med hverandre vil det kunne foregå en viss grad av overføring av ladning og vi får dannet et såkalt charge-transfer-kompleks.

Question 12

Hvilke interaksjonsmuligheter er det for donepezil?

Answer 12

Vi må se på forbindelsen ved fysiologisk pH.

1,2: hydrogenbindinger

3,5,6 hydrofobe interaksjoner

4, dipol-ionebinding ev. dipol-dipol

6, ione-ione ev ione-dipol bindinger.

Question 13

Hva vil det si at legemiddelsubstanser har et “virkested”?

Answer 13

De aller fleste legemiddelsubstanser har et veldefinert “virkested”. Dette virkestedet er vanligvis et protein, men kan også være nukleinsyrer eller andre biologiske strukturer. Enkelte legemidler for behandling av kreftsykdommer har nukleinsyrer (DNA) som virkested. Proteiner er det mest vanlige virkested.

Question 14

Hva er HUGO?

Answer 14

HUGO står for det Humane genom som har blitt identifisert og karakterisert.

Question 15

Hva er agonister?

Answer 15

Når endogene substanser bindes til sin reseptor trigger dette en biologisk respons i cellen. Legemiddelsubstanser som i likhet med endogene stoffer trigger den samme respons kaller vi agonister.

Question 16

Hva er antagonister?

Answer 16

Antagonister er eksogene substanser (legemiddelsubstanser) som vanligvis bindes på en litt annen måte enn den endogene substans til reseptoren. Antagonister trigger ikke en biologisk respons.

Question 17

Hva er reversibel hemming av enzym med den legemiddelsubstans?

Answer 17

Vi kan redusere konsentrasjonen av en endogen substans ved å hemme et enzym som katalyserer dannelsen av denne substansen. Et legemiddel som bindes ikke-kovalent til et enzym er en reversibel binding hvor vanlig likevektsreaksjoner bestemmer grad av enzymhemming.

S + E ⇔ S-E ⇔ P-E ⇔ P + E

+

E ⇔ L-E(inaktivt enzym)

E= enzym

L= Legemiddelsubstans

S= Substrat

P= Produkt

Question 19

Hva er et prodrug?

Answer 19

Et prodrug er en legemiddelsubstans som i seg selv ikke er farmakologisk aktiv men som omdannes til en farmakologisk aktiv substans. En praktisk definisjon av prodrug er en substans som har en eller flere aktive metabolitter og hvor substansen selv ikke bidrar vesentlig til substansens terapeutiske effekt.

Question 20

Hva er noen mulige kliniske fordeler med administrasjon av prodrugs?

Answer 20

Mulige kliniske fordeler med administrasjon av prodrugs i stedet for den aktive modersubstansen kan typisk være relatert til:

• Forbedret absorpsjon
• Forlenget virketid
• Bedre pasientvennlighet
• Mindre bivirkninger
• Forbedret stabilitet

Question 21

Hva er den mest vanlige formen for prodrugs?

Answer 21

Den mest vanlige form for prodrugs er estere hvor enten legemiddelsubstansen har en alkohol eller en syre-funksjon som er forestret med henholdsvis en fysiologisk akseptabel syre eller en alkohol.

Question 22

Hvordan kan vi gjøre kloramefenikol injeserbar?

Answer 22

Kloramfenikol er lite løselig i vann. Ved behandling av meningitt er det hensiktsmessig å administrere kloramfenikol som en injeksjon. For å framstille en injeserbar løsning har det blitt framstilt en ester av kloramfenikol med ravsyre som er en to-protisk syre. Den ene syre-gruppen brukes til å forestre den primære alkoholgruppen på kloramfenikol, mens den andre syre-gruppen brukes for saltdannelse. Dette saltet er vannløselig og prodrug-esteren spaltes av esterase til aktivt kloramfenikol.

Question 23

Hva ville det ideelle prodrug vært?

Answer 23

Det ideelle prodrug vil være en substans som selektivt akkumuleres i sykt vev eller selektivt aktiveres i sykt vev.

Teoretisk kunne man for eksempel tenke seg en aktiv legemiddelsubstans som derivatiseres til et prodrug på en måte slik at prodruget selektivt blir aktivert i syke celler.

Dette forutsetter for eksempel at det i de syke celler finnes et enzym som ikke finnes i normale celler.