Kap 7 farmakokinetikk i et legemiddelkjemisk perspektiv

Question 1

Hva menes med farmakokinetikk?

Answer 1

Med farmakokinetikk menes det fagområdet som beskriver hva som skjer med et legemiddel fra det administreres til pasienten til legemiddelet er utskilt.

Question 2

Hvilke fire biologiske prosesser omfatter farmakokinetikk?

Answer 2

• Absorpsjon Absorpsjon er prosessen der legemiddelsubstansen blir tatt opp i blodet for eksempel etter oral administrasjon av en tablett-formulering. -Distribusjon Distribusjon er hvorledes legemiddelsubstansen fordeles i organismen etter at den har blitt tatt opp i blodet. - Metabolisme Metabolisme er hvorledes legemiddelsubstansene eventuelt omdannes. - Ekskresjon Ekskresjon er hvorledes legemiddelsubstansen utskilles fra organismen.

Question 3

Hva betyr ADME?

Answer 3

ADME er en forkortelse for de fire prosessene; Administrasjon, Distribusjon, Metabolisme og Ekskresjon

Question 4

Hva er valg av administrasjonsvei og legemiddelform avhengig av?

Answer 4

Valg av administrasjonsvei og legemiddelform er avhengige av hvilken legemiddelsubstans som skal anvendes og indikasjonsområdet.

Question 5

Hva kan vi skille de ulike legemidlene i?

Answer 5

Lokalt virkende legemidler og systemiskvirkende legemidler

Question 6

Hva er lokalt virkende legemidler?

Answer 6

Lokalt virkende legemidler er legemidler som virker der legemidlet administreres.

Question 7

Hva er systemiskvirkende legemidler?

Answer 7

Systemisk virkende legemidler er legemidler som administreres med det formål om å få legemiddelet inn i blodet og videre ut i vevet.

Question 8

Hva skal til for at legemiddelsubstanser skal ha god absorpsjon?

Answer 8

Legemiddelsubstanser som har god absorpsjon har som regel følgende kjemiske egenskaper: - Molekylvekten må være relativt liten - Substansen bør ikke være ladet - Substansen må ikke vær for hydrofil - Substansen må ikke være for lipofil - Substansen bør ikke bindes for sterkt til miljøet i magetarm-systemet.

Question 9

Hva er “lipinski’s rule of five”?

Answer 9

Det er en regel som sier: Dersom mulige legemiddelsubstanser tilfredsstiller to eller flere av følgende kriteriet er det stor sannsynlighet for at legemiddelsubstansen vil ha dårlig absorpsjon:

• Molekylvekt over 500D
• Log P større enn 5
• Mer enn 5 hydrogenbindingsdonorer
• Mer enn 10 hydrogenbindingsakseptorer

Question 10

Hva betyr “diffusjonsprosess”?

Answer 10

Prosessen med absorpsjon av substanser fra mage tarmsystemet kan være en passiv diffusjonsprosess(likevektsprosess).

Question 11

Hva er endogene substanser?

Answer 11

Endogene stoffer er stoffer som kroppen produserer selv.

Question 12

I hvilke tilfeller gjelder ikke lipinski’s regler?

Answer 12

Prosessen med absorbsjon av substanser fra mage tarmsystemet kan være en passiv diffusjonsprosess (likevektsprosess) eller den kan for enkelte substanser være mediert av aktive transportører. Legemidler med kjemiske likhet til endogene substanser som absorberes ved hjelp av aktive transportører kan muligens få en slik aktiv transport. I slike tilfeller gjelder ikke lipinski’s regler.

Question 13

Ha heter strukturen og hva beskriver kompendiet?

Answer 13

Orlistat. Orlistat er et legemiddel som brukes mot fedme. Substansen hemmer enzymer som bryter med fett fra kosten (lipaser). Legemiddelet virker lokalt i tarmen og absorberes minimalt. Årsaken til at substansen ikke absorberes er sannsynligvis at substansen er svært lipofil og ikke tilstrekkelig vannløselighet. Absorpsjonen er tilnærmet 0%.

Question 14

Hva heter strukturen og hva skriver kompendiet om strukturen?

Answer 14

Iohexol. Iohexol er et røntenkontrastmiddel for bruk i forbindelse med røntgenundersøkelser av bløtvev som for eksempel det kardiovaskulære system. Substansen admnistreres vanligvis intravaskulært. Substansen absorberes ikke da den er ekstremt vannløselig og har mange hydrogenbindinger.

Question 15

Hva er Albumin?

Answer 15

Den viktigste komponenten i blodet som kan binde legemiddelsubstanser er albumin. Albumin er et protein som finnes i en konsentrasjon på 40 gram per liter blod og har en molekylvekt på ca 67 000D. Albumin kan binde legemiddelsubstanser på flere ulike bindingssteder.

Question 16

Hva er den viktigste forskjellen mellom albuminbindinger og bindinger til klassiske reseptorer?

Answer 16

Den viktigste forskjellen er at når legemidler bindes til vanlige reseptorer trigges vanligvis den ønskede biologisk respons, mens når legemidlene bindes til albumin resulterer ikke dette i den ønskede biologisk respons.

De kjemiske bindinger mellom legemiddelsubstanser og albumin er svake-ikke kovalente bindinger, og det er en likevekt mellom fritt legemiddel og albuminbundet legemiddel. Det er kun den frie fraksjonen av legemiddelsubstansen som er biologisk aktiv slik at albuminbundet legemiddel vil være et legemiddel-reservoir og ikke som sådan være aktiv.

Question 17

Hva har bindingsaffiniteten til albumin å si for legemidlers effekt i kroppen?

Answer 17

For en legemiddelsubstans med stor affinitet for albumin vil kun en liten andel av legemiddelmolekylene distribueres ut av det vaskulære systemet.

Question 18

Hva er BBB?

Answer 18

Blodhjerne barriæren (Blood Brain Barrier). Dette er ikke, i motsetning til cellemembranen en fysisk barriere, men vi omtaler den som en barriere da kjemiske substanser ikke automatisk kommer inn i sentralnervesystemet.

Question 19

Kan vi bruke pyridostigmin til å behandle Alzheimer’s?

Answer 19

Pyridostigmin er et kvartærnært ammoniumsalt som alltid vil være ladet. Denne substansen hemmer acetylkolinesterase, men den kan ikke brukes for å behandle Alzheimer’s sykdom da den ikke passerer blod-hjerne-barriæren.

Question 20

Hvilken parametere påvirker distribusjonen av legemiddelsubstanser?

Answer 20

• Molekylstørrelse
• Legemidlet affinitet for ulike vev og biologiske strukturer (kjemisk binding)
• pH i omkring vevene

Question 21

Hva betyr targeting?

Answer 21

“Targeting” betyr at legemiddelet akkumuleres i spesielle celler eller i spesielle vev.

Question 22

Nevn de fem metodene for targeting av legemidler.

Answer 22

• Bruk av fysiske metoder som ultralyd, lys eller varme(hypertermi) for å øke penetrasjon av legemiddelsubstansen inn i celler; spesielt kreftceller. Denne metoden baserer seg på kombinasjonen av biologi og fysikk.
• Bruk av fysiske metoder som lys til å aktivere “legemiddelsubstanser”. Legemiddelsubstansene er da i seg selv ikke biologisk aktive, men aktiveres. En legemiddelsubstans som ikke selv er biologisk aktiv men som metaboliseres til en aktiv substans kalles prodrug.
• Bruk av makromolekylære konjugater (legemidler bundet til makromolekyler) for bedre opptak i cellene.
• Bruke legemiddelsubstanser som har fri affinitet for biologiske targets som er overuttrykt i syke celler.
• Utnytte fysikalsk-kjemiske egenskaper (som redusert pH) i syke celler (kreftceller) for at basiske legemidler skal akkumuleres i større grad enn i normale celler.

Question 23

Hva er metabolisme?

Answer 23

De aller fleste legemiddelsubstanser omdannes delt eller delvis til andre kjemiske stoffer. Denne prosessen kalles metabolisme. Det er en biologisk prosess som katalyseres av enzymer.

Question 24

Hvilke temaer trenger god forståelse av metabolisme?

Answer 24

• Identifikasjon av hvilke metabolitter som dannes er en viktig del av dokumentasjonen som danner grunnlag for markedsføringstillatelse for helt nye legemidler.
• Kunnskap om metabolitter eller mulige metabolitter kan danne grunnlag for design av mulige nye legemiddelsubstanser.
• De metabolske transformasjoner som ev. skjer har ofte stor betydning for legemiddelsubstansens kliniske effekt og bivirkningsprofil.

Question 25

Hvordan fungerer metabolismestudier?

Answer 25

Ved metabolismestudier må de biologiske prøvene kvantitativt og kvalitativt analyseres for henholdsvis å finne ut hvor mye det er tilstede av hver enkelt metabokitt og identifiskasjon av kjemisk struktur av metabolittene.

For analyse av metabolitter i biologiske prøver kreves det at det brukes veldig følsomme metoder som er utviklet ved bruk av moderne utstyr innen kromatografi og spektroskopi.

1. Først opparbeides de biologiske prøvene på hensiktsmessig måte slik at prøven er egnet for videre analyse.
2. Det brukes en kromatografisk teknikk for å skille de ulike kjemiske substansene i prøven.
3. Til slutt brukes det en spektroskopisk metode for å identifisere kjemisk struktur av metabolittene.

Question 26

Hva er LCMS?

Answer 26

Det er navnet på følgende metode: Den mest egnede metoden for studier av metabolitter er en kombinasjon av væskekromatografi(Liquid Chromatography, HPLC) og massespetroskopi (MS).

Question 27

Hvor foregår metabolismen?

Answer 27

Metabolisme av legemidler foregår i all vesentlig grad av enzymer. Legemiddelsubstansene vil derfor kunne bli metabolisert i alle typer vev og kroppsvæsker hvor legemiddelsubstansen kommer i kontakt med enzymene. Legemiddelsubstansene kan derfor undergå metabolisme i alle organ og kroppsvæsker.

Question 28

Hvor i kroppen foregår som oftest metabolisme?

Answer 28

Hovedorganet for metabolisme er leveren, men metabolismen foregår også i mage-tarmsystemet, i nyrene, lungene og i alle andre organ.

Question 29

Hva deler vi metabolismen av legemiddelsubstanser inn i?

Answer 29

Metabolismen av legemiddelsubstanser deles vanligvis inn i to typer; Fase 1 og Fase 2.

Question 30

Hva skjer i fase 1 metabolisme?

Answer 30

I fase 1 metabolisme dannes det ofte en ny substans med en ny funksjonell gruppe. Produktet som dannes ved en fase 1 transformasjon kan ofte betegnes som et funksjonalitetsprodukt.

Question 31

Hva skjer i fase 2 metabolisme?

Answer 31

Ved fase 2 metabolisme koples en endogen substans til legemiddelsubstansen eller en fase 1 metabolitt. En kopling av substans med en annen substans omtales ofte i kjemien som en konjugering. Metabolitten som dannes ved fase 2 metabolisme omtales derfor ofte som et konjugeringsprodukt.

Question 32

Kan du ramse opp de mange mulighetene for metabokisme av legemiddelsubstanser?

Answer 32

• En legemiddelsubstans behøver ikke å bli metaboisert.
• En legemiddelsubstan kan i fase 1 helt eller delvis bli omdannet til en eller flere metabolitter.
• En legemiddelsubstans kan i fase 2 helt eller delvis bli omdannet til en eller flere metabolitter.
• En legemiddelsubstans kan bare undergå fase 1 metabolisme, bare undergå en fase 2 metabolisme eller undergå både en fase 1 og en fase 2 metabolisme.

Question 33

Hva er en generell regel om vannløseligheten til metabolitter?

Answer 33

En generell regel er at metabolitter vanligvis er mer hydrofile enn legemiddelsubstansen. Dette er naturlig da hydrofile substanser lettere utskilles fra kroppen enn hydrofobe substanser. Denne regelen gjelder ikke bestandig. For enkelte legemiddelsubstanser kan metabolitten(e) være mindre vannløselige enn legemiddelsubstansen.

Question 34

Hva skal til for at en legemiddelsubstans skal bli metabolisert?

Answer 34

• Komme i kontakt med metaboliserende enzym
• Ha en kjemisk struktur som er “tilgjengelig for metabolsk transformasjon”.

Question 35

Hvorfor brytes denne forbindelsen ikke ned av metabolismen?

Answer 35

Dioksin er ikke en legemiddelsubstaans men en svært gifitig miljøgift.

Substansen vi på grunn av sin lipofile karakter akkumuleres i fettvev og vil ikke befinne seg i vannfasen. Enzymene befinner seg i vannfasen og da dioksinet ikke kommer i kontakt med enzymene kan det ikke bli metabolisert.

En annen grunn til at dette dioksinet ikke metaboliseres er at substansen med sine kloratom er beskyttet mot metabolisme.

Question 36

Forklar hvorfor Iohexol ikke metaboliseres.

Answer 36

På grunn av sin hydrofile natur vil ikke substansen passere cellemembraner, men vil raskt skilles ut gjennom nyrene. En stor andel av dosen vil være utskilt i løpet av en time.

Metabolisme av legemiddelsubstanser tar generelt tid da legemiddelsubstansene kjemisk skal binde seg til enzymet for å bli transformert til en ny substans.

En grunn til at iohexol ikke metaboliseres er derfor at iohexol molekylene er altfor kort tilstede. En annen årsak er at iohexol ikke passerer cellemembraner og dermed ikke kommer i kontakt med intracellulære metabolske enzymer, og en tredje årsak er at iohexol fra et strukturmessig synspunkt ikke har funksjonelle grupper som lett lar seg metabolisere.

Question 37

Hvilke type fase 1 transformasjoner har vi?

Answer 37

Den mest vanlige fase 1 transformasjonen er oksidasjon av:

• Aromatiske ringsystemer
• Alkener
• Bezyliske funksjoner
• Allyliske funksjoner
• Alkyl bundet til karbonyllgrupper
• Alkyl bundet til heteroatom (N, O, S)
• Noen svovelholdige funksjoner
• Noen nitrogenholdige funksjoner
• Alkaner
• Alkholer
• Aldehyder
• Alifater

Fase 1 transformasjon reduksjon

• ​Nitro grupper
• Andre nitrogenholdige funksjoner
• Alkener

Fase 1 transformasjon hydrolyse

• Estere
• Peptider

Question 38

Hva er CYP-enzymer?

Answer 38

Den mest kjemte typen av oksidative enzymer. Cytochrom P450 enzym-familien (CYP-enzymer). CYP enzymfamilien består av en rekke ulike CYP enzymer som for eksempel CYP3A4. Disse og andre oksidative enzymer katalyserer en kjemisk oksidativ reaksjon. Se ligningen nedenfor.

RH + O₂ + NADPH + H⁺ → R-OH + H₂O + NADP⁺

Question 39

Hva er katekolaminer?

Answer 39

Legemiddelsubstanser som inneholder fenoler kan oksideres til katekoler. “katekol-begrepet” brukes ofte innen legemidler da de kroppsegne neurotranmittorsubstansene adrenalin og noradrenalin inneholder en katekol-gruppe. Disse basiske substansene omtales som katekolaminer.

Question 40

Hva er COMP?

Answer 40

Katekoler kan videre oksideres til en kinonstruktur. For metabolismen av katekolaminer omtaler vi ofte et enzym som kalles “catkol O-methyl transferase” (COMP). Dette enzym meylerer selektivt katekolaminer.

Question 41

Nevn noen typisk kjemiske grupper i legemiddelsubstanser med sp2-hybridisert karbon.

Answer 41

• Aromatiske grupper (benzylisk oksidasjon)
• Olefiner (allylisk oksidasjon)
• Karbonylfunksjoner mv. (alfa til karbonylfunksjoner)

Question 42

Hva betyr benzylisk oksidasjon?

Answer 42

Benzylisk oksidasjon vil si at karbonatomer med et eller flere hydrogen-atomer i benzylisk posisjon kan oksideres. En typisk slik gruppe vil være en metyl-gruppe som sitter direkte bundet til den aromatiske ringen.

Question 43

Hva er allylisk oksidasjon?

Answer 43

Allylisk oksidasjon vil si at karbonatomer med et eller flere hydrogem-atomer i allylisk posisjon kan oksideres. Allyliske forbindelser inneholder forbindelsen illustrert på bildet.

Question 44

Hva vil oksidasjon alpha til karbonylfunksjoner si?

Answer 44

Oksidasjon alpha til karbonylfunksjoner vil si at karbonatomer med ett eller flere hydrogen-atomer på nabokarbonet til karbonyl-gruppen kan oksideres. En rekke legemiddelsubstanser inneholder karbonyl grupper i form av ketoner, amider og andre syre-derivater. Illustrasjonen viser oksidasjon av diazepam.

Question 45

Hvordan fungerer metabolismen av enkeltbindinger mellom karbon og heteroatom?

Answer 45

Det er to muligheter:

1. Den nitrogenholdige gruppen, typisk en aminogruppe, blir oksidert. Dette medfører at aminogruppen blir til en ny funksjonell gruppe (denne gruppen blir vanligvis til et nitrogenoksid, et hydroksylamin, et oksim eller en nitrogruppe).
2. Oksidasjon skjer både på nitrogen og karbon slik at bindingen karbon-nitrogen brytes. Dette kan skje for aminer med alkylgrupper som inneholder et eller flere hydrogenatomer på karbonatomet ved siden av nitrogenet.

Question 46

Hvordan kan legemidler som inneholder karbon-oksygen enkeltbindinger bli metabolisk oksidert?

Answer 46

I motsetning til nitrogen kan ikke oksygen oksideres. Den eneste muligheten her vil være oksidasjon på karbonet med acetaldannelse og spalting av karbon-oksygen bindingen.

Question 47

Kan karbon-svovel enkeltbindinger okosideres opp?

Answer 47

Karbon-svovel bindingen vil i likhet med karbon-oksygen substanser kunne spaltes, men svovel kan også oksideres opp, slik at her har vi flere muligheter. En oksidasjon av svovel i en tio-eter vil kunne resultere i et sulfoksid eller et sulfon, mens en merkapto-gruppe vil kunne bli oksidert helt opp til sulfonsyre.

Question 48

Hvordan fungerer oksidasjon av alkylgrupper?

Answer 48

Oksidasjon av alkyl-grupper er vanlige metabolske transformasjoner. Alkyl-gruppene oksideres da enten ytterst (på omega-atomet) eller nest ytterst (på omega-1 atomet). Det første oksidasjonsproduktet vil være en alkohol, men denne vil kunne bli videre oksidert slik som beskrivet tidligere. Primære alkoholer som dannes kan oksideres videre til syre-grupper.

Question 49

Forklar oksidasjon av amider.

Answer 49

Amid-gruppen blir oksidert, og et kinonliknende derivat dannes. Kinoner er molekyler som inneholder to karbon-dobbeltbindinger konjugert med karbonyl gruppen. Kinoner med sine konjugerte karbonylgrupper har elektronfattige dobbeltbindinger. Disse karbonyllgruppene har grunnet sin polaritet en elektrontiltrekkende effekt på elektronene i dobbelbindingen. Dette fører til at nukleofiler kan angripe og danne konjugater mellom endogene substanser. Denne type reaksjon kalles for michael addisjon.

Question 50

Hva er reduktaser?

Answer 50

En metabolisk reduksjon katalyseres av enzymer som kalles reduktaser.

Question 51

Hva betyr hydrolyse?

Answer 51

Hydrolyse betyr “spalting med vann”. I likhet med andre metabolske prosesser katalyseres også hydrolytiske transformasjoner av enzymer. Den viktigste gruppen av legemiddelsubstanser som metaboliseres ved hydrolyse er estere. De aller fleste legemiddelsubstanser som inneholder ester-funksjoner hydrolyseres til en syre og en alkohol.

Question 52

Kan du ramse op de viktigste fase 2 transformasjoner?

Answer 52

• Glukuronidering
• O-metylering
• N-metylering
• Acetylering
• Sulfat dannelse

Question 53

Hva er de mest vanlige konjugater som dannes ved fase 2 metabolisme? nevn også noen vanlige egenskaper ved disse.

Answer 53

De mest vanligje konjugater som dannes ved fase 2 metabolisme er glukuronider, sulfat estere, aminosyre-konjugater, acetylerte substanser og metylerte substanser.

Fase 2 glukuronider er vanligvis godt vannløselige metabolitter, mens acetylerte- og metylerte fase 2-metabolitter vanligvis er mindre vannløselige enn legemiddelsubstansen.

Question 54

Hva er eliminasjon?

Answer 54

Eliminasjon betyr prosessen hvor legemiddelsubstansen og /eller dens metabolitter utskilles. Legemidler og legemiddelmetabolitter skilles vanligvis ut via nyrene ut i urinen.

Question 55

Hva elimineres ut gjennom nyrene og hva elimineres ikke?

Answer 55

Urinen er normalt fri for proteiner. Substanser med høy molekylvekt (over 40-60 000D) vil ikke bli skilt ut gjennom nyrene. Slike høymolekylære substanser må brytes ned før de kan elimineres. Dette betyr også at legemidler bundet til albumin ikke skilles ut så lenge legemiddelet er albumin-bundet.

Question 56

Hva er viktig med urinen i forhold til eliminasjon?

Answer 56

Urinen inneholder ingen buffersubstanser så pH kan variere mye mer enn i blodet. PH i urinen kan variere fra 4.5 til 8. Vi kan påvirke eliminasjonen av visse legemiddelsubstanser ved å manipulere pH i urinen. En sur legemiddelsubstans vil for eksempel utskilles lettere gjennom urinen hvis urinen er basisk da det sure legemiddelet vi være mer dissosiert i basisk miljø, og ladet legemiddelsubstans til ikke reabsorberes men skilles ut.