Introduction - pharmacologie des maladies neurologiques Flashcards
Complétez: La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une barrière physiologique dans le cerveau entre la ________ et le _________, ce qui permet de garder l’________ dans le cerveau
circulation sanguine
SNC
homéostasie
Quels sont les composants essentiels de la BHE?
Les cellules endothéliales, qui sont reliées par des jonctions serrées et qui tapissent les capillaires du côté du flux sanguin
La BHE protège le cerveau de quoi?
Des agents pathogènes, des toxines et des hormones circulant dans le sang
Vrai ou Faux?
La BHE complique le traitement médicamenteux d’un grand nombre de maladies neurologiques, car de nombreuses molécules actives ne peuvent pas traverser la BHE
Vrai
Qu’est ce que la glycoprotéine P (P-gp)?
Une protéine qui agit comme une pompe qui expulse les substances du SNC, empêchant l’accumulation de substances potentiellement toxiques
La P-gp est codée par quel gène?
gène MDR-1
Qu’est ce que la surexpression du gène MDR-1 entraine?
une résistance aux médicaments
Complétez: La P-gp participe à de nombreuses interactions médicamenteuses pouvant s’exprimer par une élévation ou une diminution des concentrations sanguines des médicaments _______.
substrats
La P-gp se retrouve où? (5)
- l’endothélium de la barrière hémato-encéphalique et hémato- testiculaire
- cellules du tubule contourné proximal du rein
- cellules de l’intestin
- des trophoblastes du placenta
- de la surface des lymphocytes du système immunitaire
Une mutation du gène MDR-1 entraine quoi?
Une sensibilité accrue à des médicaments
Quelles sont les races susceptibles d’être porteuses de la mutation MDR-1?
Collies, Bergers Australiens, Silken Windhouds, Long-haired Whippets, Shetland sheepdogs, Old english sheep dogs, Berger allemands, Berger anglais, croisés, rare chez les chats
Complétez: Il a également été démontré que les épileptiques réfractaires présentent un _______ dans le gène MDR, donc on suppose qu’il ________ l’expression de la P-gp dans les foyers épileptiques.
polymorphisme
augmente
Qu’est ce qu’un substrat de la P-gp?
Un médicament qui est activement transporté de l’espace intracellulaire à l’espace extracellulaire
De nombreux médicaments sont très efficaces pour inhiber la fonction de la P-gp. Comment s’appelle ce phénomène?
Déficience acquise de la P-gp
Vrai ou Faux?
L’administration conjointe d’un inhibiteur de la P-gp et d’un médicament substrat de la P-gp aura les mêmes conséquences pour un patient que l’administration d’un médicament substrat de la P-gp à un chien présentant la mutation MDR-1.
Vrai
Quels sont les médicaments couramment utilisés qui inhibent la fonction de la P-gp? (3)
- Kétoconazole
- Cyclosporine
- Spinosad
Complétez: l’administration orale de _________ peut être utilisée pour réduire considérablement la dose orale de __________ nécessaire pour maintenir les niveaux sanguins sélectionnés chez les chiens en bonne santé.
kétoconazole
Cyclosporine A
Expliquez la toxicité à l’ivermectine (IVC)
L’IVC pénètre la BHE pour se lier aux récepteurs GABA et potentialiser ainsi les canaux chlorure, ce qui entraîne un afflux de chlorure et les signes cliniques qui s’ensuivent. Surtout chez les homozygotes mais aussi hétérozygotes dela mutation MDR1 (diminuer les doses)
Quelles sont les doses toxiques d’ivermectine chez les chiens normaux et les chiens avec mutation?
Chiens normaux: >2000 μg/kg, DL50 80mg⁄kg
Chiens avec mutation: 100 μg/kg, DL50 0.12mg⁄kg!!
Complétez: Les doses pour la prévention du vers du coeur sont ________ aux niveaux toxiques, elles sont de _____ μg/kg
inférieures
6
Complétez: Les doses plus élevées utilisées pour le traitement de certains ___________ sont généralement bien tolérées par les chiens dont la fonction P-gp est normale, mais peuvent provoquer des signes de toxicose chez les chiens présentant des déficiences de la P-gp.
ectoparasites (ex. la gale)
Vrai ou Faux?
La FDA a déterminé que Heartgard est sans danger pour les chiens présentant la mutation MDR1 lorsqu’il est utilisé aux doses indiquées sur l’étiquette.
Vrai!!
Quels sont les signes cliniques de la toxicité à l’IVC? (10)
- léthargie
- hypersalivation
- vomissements
- bradycardie
- ataxie
- mydriase
- tremblements
- crises épileptiformes
- coma
- stupeur
Quels sont les trx de la toxicité à l’IVC? (3)
- immédiat: induction vomissement, charbon activé
- puis traitements de support, émulsion lipidique IV, Physostigmine (cholinergique)
- Flumazénil (GABA antagonist)
Vrai ou Faux?
Il existe un test génétique pour la mutation MDR-1
Vrai!
Quelles sont les 3 grandes causes de toxicité à l’ivermectin?
- Altération de la BHE
- Surdosage
- Toxicité cumulative
Quelles sont les causes d’altération de la BHE? (5)
- traumatisme
- inflammation
- défaut congénital (mutation du gène ABCB-1/MDR-1)
- âge (ex. très jeunes et très âgées ont une activité P-gp réduite)
- co-administration de médicaments qui altèrent la fonction P-gp (par exemple, le spinosad, le kétoconazole).
Nomez des causes de surdosage d’ivermectine? (5)
- ingestion accidentelle
- administration inappropriée (ex. erreur de dilution lors de l’utilisation de formulations équines chez les petits animaux)
- ingestion de produits destinés à une utilisation topique (par exemple, lors du toilettage d’un autre animal)
- utilisation de doses plus élevées (ex. pour le traitement des acariens)
- patients à risque
Qu’est ce que la toxicité cumulative?
Lorsque des doses élevées sont utilisées quotidiennement (par exemple pour traiter les acariens), même chez les patients dont la fonction P-gp est normale.
Vrai ou Faux?
Les signes de toxicité à l’IVC apparaissent dans les heures suivantes
Faux, les signes peuvent apparaître après plusieurs jours ou semaines de traitement.
Quels sont les antibiotiques qui pénètrent la BHE (et donc le SNC)? (7)
- les sulfamides
- le chloramphénicol
- le métronidazole
- l’enrofloxacine
- les céphalosporines de troisième génération
- Le médicament de choix pour les maladies rickettsies du SNC est la doxycycline (pénètre mieux que les autres tétracyclines).
- Pour traiter les infections protozoaires: Clindamycine et Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMS)
Quels sont les antifongiques qui pénètrent la BHE? (3)
Les antifongiques triazoles ont une bonne pénétration dans le SNC:
- Fluconazole
- Voriconazole
- Itraconazole
Quels sont les agents chimiothéraopeutiques qui pénètrent la BHE? (3)
Les médicaments chimiothérapeutiques qui pénètrent la BHE
- Agents alkylants lomustine (CCNU) et carmustine (BCNU)
- Cytarabine A (Cytosar)
- Hydroxyurée (HU), un inhibiteur de la ribonucléotide réductase
Quels sont les médicaments ayant des effets secondaires neurologiques? (5)
- Médicaments affectant le seuil épileptiforme
- Isoxazolines
- Aminoglycosides
- Métronidazole
- Substrats de la p-glycoprotéine
Complétez: Les médicaments qui réduisent le seuil des crises agissent généralement comme _______ des neurotransmetteurs excitateurs ou comme ________ des neurotransmetteurs inhibiteurs
agonistes
antagonistes
Quels sont les antibiotiques abaissant le seuil épileptiformes et donc à éviter ou à utiliser avec précaution chez les patients connus épileptiques? (4)
- enrofloxacine
- céphalosporines
- pénicillines (en particulier si l’animal souffre d’une maladie rénale)
- imipénème
Quels sont les médicaments abaissant le seuil épileptiformes? (5)
- Tramadol ⁄ opiodes
- Diphenhydramine
- Cyclosporine
- TCA(levothyroxine)
- Méthylphénidate (Ritalin) ⁄ stimulants
(Acépromazine ??)
Complétez: Les ________ sont un groupe d’antibiotique _________
aminoglycosides
ototoxique
Quelles sont les conséquences de l’ototoxicité des aminoglycosides? (2)
- perte d’audition (endommage récepteurs sensoriels auditifs)
- dysfonctionnement vestibulaire (endommage récepteurs sensoriels vestibulaires)
Quels sont les 2 antibiotiques les plus toxiques pour le système vestibulaire?
gentamycine et streptomycine
Quels sont les 4 antibiotiques les plus toxiques pour les récepteurs auditifs périphériques?
néomycine, kanamycine, tobramycine et le sulfate d’amikacine
Complétez: L’administration concomitante de ________ renforce l’ototoxicité des aminoglycosides chez l’homme et pourrait bien être importante chez les chiens et les chats
furosémide
Qu’est ce que les isoxazolines?
Antiparasitaire qui bloque les canaux chlorure
GABA et canaux chlorure L-glutamate chez les
insectes qui interfère avec la conduction
nerveuse (les invertébrés cibles doivent se nourrir du sang de l’hôte pour être exposés au produit actif)
ex: Simparica, Nexguard, Bravecto
Quelles sont les indications pour les isoxazolines?
Traitement et prévention des puces, les acariens, mites d’oreilles et les tiques
Complétez: La concentration maximale chez le chien est atteinte __ à __ jours après l’administration topique
7 à 42
Quelle est la durée d’action des isoxazolines?
8 à 12 semaines
Vrai ou Faux?
En septembre 2018, la FDA a alerté le fait que les isoxazolines peuvent avoir des effets neurologiques chez certains chiens, tels que des tremblements musculaires, une ataxie et des crises d’épilepsie.
Vrai. Donner aux chiens épileptiques?
Vrai ou Faux?
Les chiens présentant la mutation MDR1 ont un risque accru d’effets indésirables aux isoxazolines
Faux, les chiens présentant la mutation MDR1 n’ont pas de risque accru d’effets indésirables.
Nommez 2 caractéristiques importantes de la toxicité au metronidazole
- dose-dépendante: dosage médian 21 mg/kg BID
- temps-dépendant: durée de trx médiane de 35 jours
Complétez: Le mécanisme de la toxicité au metronidazole n’est pas complètement compris. Les effets neurotoxiques du métronidazole sont probablement associés à l’inhibition du _____ dans les systèmes _______ et _______
GABA
cérébelleux
vestibulaire
Quel est le traitement de la toxicité au metronidazole? (4) examen
- Arrêt de l’antibiotique
- Récupération spontanée
- Soins de support
- Diazépam (agonisteduGABA)
Complétez: Le temps moyen de rémission passant de _____ jours sans traitement à 24-72h avec le diazépam lors de toxicité au metronidazole
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Complétez: Le metronidazole est un agent ________ nitroimidazole et ________
antibactérien
antiprotozoaire
Quelles sont les 3 indications principales du metronidazole?
- Infections a protozoaires et bactéries anaérobes
- Indication secondaire: traitement des maladies inflammatoires de l’intestin (effets anti-inflammatoires non spécifique)
- Traitement de l’hépato-encéphalopathie
La toxicité au metronidazole cause quoi?
Syndrome vestibulaire central + cérébellaire
Quels sont les signes cliniques lors de toxicité au metronidazole? (5)
- Ataxie vestibulaire sévère voire état non ambulatoire
- Nystagmus vertical
- Raideur des membres
- Tremblements
- Déficits proprioceptifs
Complétez: La toxicité au metronidazole est plus rare chez les chats et les symptômes de toxicité se manifestent plus souvent par une dysfonction au niveau du _______ (crise épileptiforme, désorientation) et parfois aussi par une atteinte de type ______
thalamo- cortex
vestibulaire
