Introduction à la pharmacologie (2/3) Flashcards
Quel est le % de médicaments qui ciblent des récepteurs?
Environ 50%
Que permet la connaissance des mécanismes d’action des rx?
Comprendre les effets thérapeutiques + indésirables des rx.
Quels sont les 2 grandes catégories de mécanismes d’action?
1)Non reliés à l’interaction avec un récepteur
2)Reliés à l’interaction avec un récepteur
Quelles sont les différents types de caractéristiques qui interviennent dans les mécanismes d’action non-spécifique?
-Physicochimiques
-Organolytiques
-Osmotiques
-Ionophoriques
-Liaison avec des petites molécules
Quelles sont les propriétés physicochimiques des mécanismes d’action non reliés à un récepteur? Expliquer en quoi ça constiste
-Seul leur présence dans l’organisme fait qu’ils agissent (pas besoin d’interactions avec autres molécules dans organisme)
-Effet tampon local dans l’estomac
-Toxicologie
Expliquer l’effet des propriétés osmotiques des rx comme mécanisme d’action non relié à un récepteur
-Les laxatifs osmotiques augmentent la pression osmotique vers la lumière de l’intestin= appel d’eau et augmentation du volume intraintestinal
-Ex de rx: Mannitol
Quelle est la définition d’un récepteur?
Composante moléculaire de l’organisme avec laquelle le rx interagit
-Cible thérapeutique moléculaire= récepteur
Nommer des exemples de récepteurs
-Récepteurs membranaires au cerveau et en périphérie
-Récepteurs cytoplasmiques
-Enzymes
-Protéines structurelles
-Acides nucléiques (ADN/ARN)
Vrai ou Faux : un médicament et un récepteur créer un match parfait
Vrai
Vrai ou Faux: On recherche des liens chimiques forts et moins nombreux pour avoir un grande spécificité médicament-récepteur
Faux. On recherche beaucoup de liens chimiques mais faibles.
Quels sont les liens qu’on recherche pour une grande spécificité médicament-récepteur?
Liens hydrophiles et hydrophobes
-Liaisons ioniques
-Pont hydrogène
-Force de Van der Waals
Vrai ou Faux: On ne recherche pas de lien covalant
Vrai, car c’est des liens trop forts et irréversibles, donc ça fait des durées d’action très longues
Vrai ou Faux: Les chimistes vont essayer de créer un médicament à partir de un qui existe déjà?
Vrai, c’est plus facile. Exemple : Topiramate ou Baclofen à partir de GABA ou methotrexate à partir de l’acide folique
Qu’est-ce qu’un agoniste?
-Se lie à son récepteur et produit effet pharmacologique
-Agoniste exogène (rx) mime en général le neurotransmetteur (agoniste) endogène (ex: dopamine, GABA, acétylcholine).
Qu’est-ce qu’un antagoniste?
-Se lie au récepteur, mais n’exerce pas d’action pharmacologique.
-Aucune efficace pharmaco en soi.
-Entre en compétition avec agoniste pour liaison au récepteur
Vrai ou Faux: La plupart des rx sont des agoniste partiel
Faux. Se sont généralement des agoniste complet.
Quelle est la différence entre un agoniste partiel vs complet?
Partiels: lient + activent un récepteur, mais n’ont qu’une efficacité partielle dans le récepteur (1-99%) vis-à-vis d’un agoniste total et complet (100%).
Complète la phrase: Le récepteur est plus souvent une…
protéine.
Quelle méthode utilisent t’on pour connaître le structure 3D d’une protéine?
Cristallographie
Qu’est-ce que permet la cristallographie?
Mieux comprendre l’interaction entre récepteur-médicament et connaître la structure 3D d’une protéine.
Vrai ou Faux: Souvent les médicaments sont des imitations synthétiques d’une molécule endogène
Vrai.
Nommer des exemples d’agoniste complet et partiel
Complet: Morphine méthadone= sur récepteurs opoides
Partiel: Buprénorphine sur récepteur opoide.
Voir p.31 notes de cours pour + exemples
Définir un agoniste inverse
-Diminue l’activité en dessous du niveau de base (renverse le 0%)
-Réduit l’activation constitutionnelle du récepteur
Quels type de ligand se ressemblent ++? Et comment on les différencient?
Antagoniste et agoniste inverse, car apparence similaire.
-Faut démontrer que l’antagoniste bloque l’action de l’agoniste et agoniste inverse. (antagoniste bloque activité des deux)
Nommer des agoniste inverse
-Basmisanil
-Canaux Ca2+
-Récepteurs couplés aux protéines G 5HT2a
Vrai ou Faux : L’impact clinique de agonistes inverses est clair.
Faux. Reste à démontrer. On se sait pas si ça la un avantage dans traitement de certaines maladies comme HTA, allergies, insuffisance cardiaque.
Pourrait peut-être augmenter durée de l,effet, réduire risque tolérance pharmaco, etc.
Quel est le lien entre les agonistes inverses et l’impact clinique en psychiatrie?
-Certaines antagonistes 5-HT2a serait des agonistes inverses? (Ex: Pimavanserien)
-Basé sur études in vitro difficile à prouver in vivo
Qu’est-ce que l’effet l’allostérique?
-Liaison sur le récepteur sur un site autre que le site agoniste
-Effet sur la conformation 3D du récepteur= modifier la capacité du ligand à activer son récepteur et altérer la réponse biologique conséquente.
Vrai ou Faux: L’effet allostérique a été démontré hors de tout doute
Vrai
Nommer des exemples de médicament qui agissent sur un site allostérique
Benzodiazépines agissent sur site allostérique des récepteurs GABA.
Vrai ou Faux: L’effet allostérique à toujours comme conséquence de diminuer la capacité d’un agoniste à se lier à son récepteur
Faux. Ça peut augmenter ou diminuer. Mais surtout effet négatif
Nommer les 2 types d’antagonistes
Compétitif ou non compétitif
Définir un antagoniste compétitif
-Bloquent activation du récepteur par un agoniste, mais n’affecte pas l’effet maximal de l’agoniste.
-Pour obtenir l’effet maximal de l’agoniste, il faut seulement une plus grande concentration de l’agoniste et dépend aussi de l’affinité
Nommer les 2 types d’antagoniste non-compétitif
-Liaison antagoniste-récepteur irréversible
-Liaison antagoniste-récepteur allostérique
Qu’est-ce qu’un antagoniste non-compétitif irréversible?
-Bloque le site de liaison de façon irréversible par une liaison covalente entre antagoniste et récepteur= agoniste pu accès au récepteur.
Comment on fait pour rétablir effet maximal de agoniste avec un antagoniste irréversible?
Si pas récepteur en réserve, faut attendre que des nouveaux récepteurs soient synthétisés par cellule.
Qu’est-ce qu’un antagonisme allostérique?
Se lie au site allostérique sur le récepteur et change conformation du récepteur sans enter en compétition directement avec agoniste
Comment s’appelle l’antagoniste qui se dissocie lentement du récepteur (pas liaison covalente) et ne peut plus activer le récepteur pendant certain temps?
Liaisons pseudo-irréversibles
Vrai ou Faux: Tout les types d’antagonistes non-compétitif réduisent l’effet maximal de l’agoniste
Vrai (à part si récepteur de réserve) Même si on augmente la concentration de l’agoniste on n’est pas capable de retrouver l’effet maximal.
Quel est l’effet positif et négatif des antagonistes non-compétitifs?
Positif: liaison réversible peut normalement augmenté la durée d’action
Négatif: Si effets secondaires du médicament, peut pas renverser facilement.
Complète la phrase suivante : Un médicament est sélectif lorsqu’il produit…
un seul effet biologique
Complète la phrase suivante: Un médicament non sélectif induit…
Plusieurs effets biologiques différents.
Complète la phrase suivante: Un médicament est spécifique lorsqu’il se lie…
uniquement à son récepteur
Complète la phrase suivante: Un médicament non spécifique se lie aussi à..
d’autres sites de liaison
La sélectivité d’un médicament déprend de quoi?
Distribution des cibles thérapeutiques dans organisme.
La spécificité d’un médicament dépend surtout de quoi?
Du mécanisme d’action du médicament.
En clinique, la sélectivité et la spécificité dépendant de quoi?
De la dose d’un médicament.
Qu’arrive t’il sur la spécificité/sélectivité d’un médicament donné à haute dose?
Perd en sélectivité et spécificité.
Vrai ou Faux: Un médicament moins sélectif et spécifique a plus de chance de produire des effets indésirables?
Vrai.
Nommer un médicament peu spécifique
Clozapine, agit comme antagoniste sur plusieurs récepteurs.
Nommer un médicament spécifique
Citalopram, agit seulement comme antagoniste sur la sérotonine.
Habituellement, en clinique que préférons nous comme rx : spécifique et sélectif ou peu spécifique et peu sélectif?
Spécifique et sélectif, car moins d’effets indésirables.
Comment fait qu’on pour savoir sur quel récepteur agit plus le rx?
Il faut de moins grandes quantités de rx pour un EC50.
Sur un graphique comment fait t’on pour savoir quel médicament est plus spécifique qu’un autre?
Si médicament plus spécifique, les courbes liaisons au différentes récepteurs sur le graphique sont plus loins les unes des autres.
Qu’est-ce que la coopérativité?
Liaison d’un ligand au récepteur affecte la liaison d’autres ligands à ce même récepteur.
Qu’est-ce que ce phénomène: Liaison du ligand A influence la liaison d’un autre ligand A?
Coopérativité homotroptique
Qu’est-ce que ce phénomène: Liaison du ligand A influence la liaison d’un autre ligand B?
Coopérativité hétérotropique
Vrai ou Faux: La coopérativité peut être positive ou négative selon le fait que l’interaction du ligand A induit une hausse ou une baisse de l’affinité.
Vrai.
Quel est le type de coopérativité pour le cas de l’hémoglobine (lorsqu’il y a un liaison d’une molécule d’oxygène il y a favorisation de la liaison d’une autre molécule d’oxygène)?
Coopérativité homotropique positif
Quelles sont les noms des différentes théories sur les récepteurs? Comment se différencient t’elles?
-Théorie de Clark/Ariens: Amplitude de l’effet d’un rx est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés et effet maximal quand tous récepteurs sont occupés.
-Théorie de Stephenson: Relation entre intensité rx et nbre de récepteurs pas définie, effet maximal quand agoniste occupe une fraction total des récepteurs (efficacité)
-Théorie de Black/Leff: Affinité agoniste donnée par constante d’équilibre-dissociation (KA) et efficacité de l’agoniste t.
Quels sont les 6 postulats avec la théorie de Clark et Ariens?
1)Tous récepteurs d’un principe actif donné sont identiques et indépendant les uns des autres et accesibles (pomal vrai)
2)Principe actif ne se lie qu’à 1 seul récepteur (généralement vraI)
3)Complexe médicament-récepteur se forme via nbre élevé de liens chimiques réversible (vrai)
4)Chaque combinaison médicament-récepteur contribue égale à effet (+ compliqué en pratique)
5)Intensité de effet directement proportionnelle nombre de récepteurs occupés (pas nécessairement vraI)
6)Complexes médicament-récepteur accaparent juste une faction négligeable de qté totale du médicament libre (vrai apare anti-corps monoclonaux)
Théorie de Clark utilise quel modèle et obéit à quelle loi?
Modèle d’une réaction biomoléculaire réversible entre une molécule de médicament (D) et molécule de récepteur (R)
Loi d’action de masse
50% des récepteurs occupés correspond à quelle valeur?
Kd
À quel formule correspond l’affinité d’un rx pour son récepteur?
1/Kd
Comment se définit l’affinité?
Tendance à une molécule à se lier à son récepteur. Ténacité à se lier à son récepteur.
Vrai ou Faux; Un rx à faible affinité est aussi un rx plus puissant
Faux. Un rx à faible affinité est aussi un rx moins puissant.
Vrai ou Faux: Kd et EC50 sont interchangeables en pratique
Vrai.
Quel est le lien entre la valeur de Kd et d’affinité?
Petit Kd=grande affinité
Grand Kd= petite affinité
Que permet de comparer la théorie de Clark?
L’affinité de différents médicaments pour un récepteur en fonction de leur Kd (sur un graphique rx + affinité va être la courbe à gauche)
Qu’est-ce que Ariens à ajouter à la théorie de Clark?
activité intrinsèque (alpha) suite à observation de différences entre effets maximaux de plusieurs agonistes agissant sur un même récepteur.
Dites les valeurs d’activités intrinsèque (alpha) pour les différents ligands
Agoniste complets= 1
Agonistes partiels= Moins de 1
Est-ce que l’affinité et l’activité intrinsèque sont des termes semblables?
Non ils sont bien différents et indépendants.
Comment fait t’on pour déterminer l’affinité d’un agoniste?
-Étude de saturation (Kd)
-Étude de déplacement (Ki)
Comment fait t’on pour déterminer l’activité intrinsèque?
Bioessai complexe
Quelles sont les forces de la théorie de Clark/Ariens?
-Quantifie relation médicament-récepteur
-Permet ajout concept activité intrinsèque d’Ariens
-Kd facile à mesurer + comparer avec graphique concentration-effet
-Simple et sert encore
Quelles sont les faiblesses de la théorie de Clark/Ariens?
Ne tient pas compte de :
-Récepteurs de réserve: n’explique pas pourquoi certains agonistes capable de produire effets maximaux même si fraction des récepteurs est inactivée.
-Agoniste à haute efficience
-Récepteurs constitutionnellement actifs: même si pas de récepteur il y a un petit niveau basal.
-Caractère multifactoriel de la réponse aux médicaments: Effet d’un rx ne se limite pas toujours à une seule cellule.
Qu’est-ce qu’il est important de comprendre pour le pharmacien concernant les théories des récepteurs?
Il peut se contente de bien comprendre la théorie d’occupation de Clark/Ariens, mais doit être conscient de ses limites
Pour des avantages pratiques qu’est-ce qu’on compare entre les médicaments?
Leur constante d’affinité (Kd ou Ki)
Quels sont les objectifs pour l’étude et la quantification des récepteurs?
1)Quantification affinité ligand-récepteur
2)Nbre de récepteurs présents dans une préparation
quand utilisent t’on l’étude de saturation?
Quand on a une version radioactive du ligand qui se lie au récepteur à étudier.
Expliquer les étapes de l’étude de saturation
1)On ajoute dans plusieurs éprouvettes une préparation de membrane contenant un nombre limité de récepteur (même qté dans chaque éprouvette)
2)Ajout qté croissante du ligand radioactif= ça détermine nbre total de liaisons
3)Dans une autre série de tubes, on remet une préparation de membrane + ajout composé froid en excès (non radioactif) avec ligand chaud (radioactif), mais excès ligand froid déplacera presque toute la liaison spécifique= permettera de déterminer le nombre de liaison non-spécifique
4)Soustrait nbre total de liaison au nbre de liaison non-spécifique= liaison spécifique
Dans l’étude de saturation quelle est la différence entre une liaison spécifique et non-spécifique?
Spécifique= ligand au récepteur (haute affinité et liaison saturable)
Non spécifique= se retrouvent sur constituants des structures biologiques, sur matériel inerte, etc. (faible affinité et non saturable/déplaçable)
Que veut dire Bmax dans étude de saturation?
Nbre total de récepteurs qui correspond à la liaison spécifique.
Que va permettre de déterminer les études de déplacement?
Le Ki= concentration qui déplace 50% du ligand de référence
Dans la littérature que voyons nous le plus Kd ou Ki? Quelle est la différence entre les deux valeurs?
Ki, car + simple de rendre radioactif 1 et des comparer les autres à cette valeur, mais Ki moins bonne valeur que Kd. Ki + relatif.
À quel moment arrive la signalisation cellulaire?
Après la liaison ligand-récepteur.
À quoi sert l’amplification?
Sert à ce que le signal passe dans toute la cellule via l’augmentation de la concentration des «second messagers»
Nommer les différentes familles de récepteurs importants en pharmacie
-Transmembranaires couplés aux protéines G
-Couplés à des canaux ioniques activés par ligands
-Couplés à des canaux ioniques dépendants au voltage
-Transmembranaires couplés à une activité enzymatique
-Nucléaires ou cytoplasmiques (facteurs transcription)
-Transmembraines
Nommer les différentes étapes jusqu’à la réponse biologique pour les récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G
1)ligand se lie au récepteur= récepteur change de conformation
2)Récepteur se lie aux protéines G dans dans la membrane
3)Protéine G activée se lie à une protéine effectrice (adénylate cyclase/phospholipase C)
4)Cascade d’évènements biochimiques
Quelles sont les 4 grandes familles de protéines G
Gs: Stimule l’adénylate cyclase
Gi: Inhibe d’adénylate cyclase
Go: Couple récepteur avec canaux ioniques Ca2+
Gq: Couple le récepteur à la phospholipase C (PLC)
Vrai ou Faux: Les protéines G elles-mêmes peuvent être des cibles thérapeutiques
Vrai, des rx sont en cours de développement.
Les récepteurs transmembrainaires couplés à des canaux ioniques concernant quel ions généralement?
Sodium, calcium, posstasium
Quels sont les 3 état sous lesquels les récepteurs-canaux ioniques existent?
Fermé, ouvert ou inactivé
Nommer des exemples de récepteurs couplés à canaux ioniques activés par ligands et quels ions sont concernés selon le récepteur.
GABA (CL)
NMDA (Surtout Na, Ca)
AMPA
Nicotiniques (Surtout Na, aussi K, Ca)
5-HT3
Glycinergiques
Expliquer brièvement le fonctionnement du récepteur nicotinique (qu’est-ce qui se passe quand le ligand se lie)
1)Acétylcholine se lie au récepteur + se stabilise en quelques milisecondes
2)Permet sodium (aussi K et Ca) de pénétrer cellule
3)Dépolarisation membrane
Quel est l’agoniste endogène du récepteur nicotinique?
Acétylcholine et aussi autre agnoniste= nicotine
A quel endroit retrouve ton le récepteur nicotinique?
Jonctions neuromusculaires du système nerveux sympathique + parasympathique, cortex cérébral et noyau basal Meynert.
Quel est l’antagoniste de source naturelle du récepteur nicotinique?
Curare.
Complète la phrase : La dépendance à la nicotine du tabac fait suite à…
une stimulation excessive et répétée des récepteurs nicotiniques
Comment agit les récepteurs couplés à des canaux ioniques dépendants du voltage?
1)Arrivé du courant électrique
2)Subit changement de conformation 3D
3)Permet ions spécifique (Na, Ca ou K) de traverser membrane cellulaire
À quel endroit dans le corps sont particulièrement important les récepteurs couplés à canaux ioniques dépendants voltage?
Niveau des axones + dendrites des neurones du cerveau pour propager potentiel d’action + influx nerveux.
À quels endroits sont présents les canaux sodiques dépendants voltage?
Neurones
Cellules musculaires striées
Squelettiques
Cardiaques
Complète la phase : Les kinases ajoutent…
1 groupement phosphate sur certains acides aminés
Complète la phrase: Les phosphatases enlèvent…
1 groupement phosphate sur certains acides aminés
La phosphorylation d’acides aminés peut changer quoi?
conformation et fonction des protéines
Vrai ou Faux: Il n’y a pas encore de rx qui ciblent directement des kinas ou phosphatases intracellulaires
Faux. Ex: Imatinib, Lithium
Les récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatiques lorsqu’ils sont activés vont…
exercer une action catalytique.
Quels sont les ligands endogènes principaux des récepteurs transmembranaires couplés activité enzymatique?
Protéines fortes tailles tels que insuline, facteurs de croissance.
Les récepteurs nucléaires sont à quel endroit dans la cellule? Et qu’est que cela implique comme caractéristique?
Dans le cytoplasme du noyau, donc les molécules doivent être lipophiles pour traverser les membranes de la cellule.
Les récepteurs nucléaires agissent sur de court ou long terme?
Effet à long terme, car c’est via un changement du profil d’expression des gênes qu’il y a un effet biologique.
Quels sont les 2 catégories de récepteurs nucléaires?
Stéroidiens ou non-stéroidiens.
Quelles sont 2 grandes familles de transporteurs membranaires?
Transporteurs ABC et transporteurs SLC
Que sont des transporteur membranaires?
Assemblées protéiques qui permet transport de substances soit de l’extérieur vers l’intérieur ou le contraire ou carrément à travers la cellule.
Comment se différencie majoritairement les transporteurs des canaux ioniques?
Transporteurs souvent par transport actif de molécules qui nécessite de l’énergie, car mouvement est unidirectionnel et souvent contre gradient électrochimiques.
On peut classer les transporteurs membranaires selon quels aspects?
Séquences génétiques, substrat, fionction.
Compléter la phrase: Les transporteurs membranaires peuvent être des déterminants majeurs…
des profils de pharmacocinétique, d’innocuité et d’efficacité des médicaments.
Quelles sont les principales classes de transporteurs membranaires utilisés en pharmacie?
-Transporteurs d’ions (pompes ioniques ou ATPase)
-Échangeurs
-Transporteurs à ATP (ABC): Impliqués dans hydrolyse de ATP
-Transporteurs de neurotransmetteurs (recapture): Les + important en pharmacie. Bloque les transporteurs
Vrai ou Faux: L’inhibition enzymatique est un mécanisme d’action des médicaments
Vrai
Vrai ou Faux: Les médicaments inhibiteurs enzymatiques sont peu fréquent
Faux ils sont très fréquents, bcq d’eux sont les plus vendues au Canada en 2021.
Qu’est-ce qu’un inhibiteur?
Substance qui diminue la vitesse d’une réaction catalysée par un enzyme. Ils ressemblent au substrat endogène de l’enzyme et trompe l’enzyme et se lie à elle pour diminuer son potentiel catalytique.
Que permet un inhibiteur?
Soit de :
-Empêcher fixation du substrat sur le site actif
-Provoquer changement de conformation qui inactive l’enzyme
Vrai ou Faux: L’inhibiteur demeure inchangé suite à la réaction
Vrai. N’est pas affecté par la réaction (sinon ça serait un substrat)
Que veut dire le Ki en lien avec les inhibiteurs?
Affinité de l’inhibiteur pour l’enzyme
Comment savoir si un inhibiteur est puissant?
Il va avoir un Ki faible ou IC50 faible.
Quelle mesure entre est la plus juste de la puissance d’un inhibiteur entre l’IC50 et le Ki?
Ki, mais plus complexe à déterminer expérimentalement.
Que représente IC50?
Concentration d’inhibiteurs pour diminuer la vitesse de réaction de moitié
Comment se détermine le IC50?
En variant quantité d,inhibiteur mais avec excès de substrat
Nommer les types d’inhibiteurs
Compétitifs
Non compétitifs
incompétitif
Comment définit t’on un inhibiteur compétitif?
Se lie de façon réversible sans lien covalent au même site que le substrat naturel d’une enzyme. L’inhibiteur et substrat entrent en compétition pour occuper le site actif de l’enzyme.
Vrai ou Faux: Dans le cas d’un inhibiteur compétitif, la vitesse max de la réaction maximal change.
Faux elle demeure inchangée. Si on a joute ++ substrat, on déplace l’inhibiteur et l’enzyme peut de nouveau fonctionner à vitesse maximale.
Vrai ou Faux: Avec les inhibiteurs non compétitifs la vitesse maximale est diminuée en fonction de la concentration de l’inhibiteur.
Vrai.
Quels sont les 3 grands groupes d’inhibiteurs non compétitifs?
Allostériques
Irréversibles
Pseudo-irréversibles
Comment agit un inhibiteur non-compétitif allostérique?
Action réversible et possède son propre site de liaison sur l’enzyme et modifie la conformation et rend l’enzyme incapable de se lier au substrat.
Comment agit les inhibiteurs non compétitifs irréversibles
Forme un lien covalent avec enzyme= durée d’action plus longue, mais peut être associé à un risque de toxicité élevé.
Comment agit les inhibiteurs non compétitifs pseudo-irréversibles?
Forme pas de lien covalent, mais son affinité pour enzyme est tellement forte qu’il occupe le site actif
Comment agit un inhibiteur incompétitif?
Se lient au complexe enzyme/substrat et ne peuvent se lier sur l’enzyme libre
Que permet les co-facteurs ou co-enzyme?
Maximisent les réactions enzymatiques
Nommer des exemples de co-facteurs enzymatiques
Acide folique, autres vitamines
Dire les effets pharmacologiques des les différents ligands
Agoniste seul: +100%
Antagoniste seul: +0%
Agoniste + antagoniste: +0%-100%
Agoniste partiel: 1-99%
Agoniste inverse: +25%
Effet allostérique: variable
