Inflammation - instuderingsfrågor

Question 1

Beskriv kärlreaktionerna vid inflammation och redogör för de viktigaste mediatorerna och hur de verkar.

Answer 1

1. Kärldilation:
   - Förmedlas av NO, prostaglandiner (PGE2, PGI2), serotonin.
   - Andra mediatorer som PAF, histamin, bradykinin, substans P leder också till kärldilation via NO.
2. Ökad permeabilitet: histamin, bradykinin, serotonin, leukotriener, substans P.

Question 2

Vilka är de s.k. kardinalsymtomen på inflammation och hur uppkommer de?

Answer 2

1. Rodnad (rubor): orsakas av det okade blodflödet
2. Svullnad (tumor): orsakas av okad vaskulär permeabilitet som ger mer vätska i vävnaden
3. Värme (calor): orsakas av det okade blodflödet genom vävnaden (ger mer varmt blod i den normalt svala huden) samt att det finns mer aktiva celler där
4. Smärta (dolor): orsakas av inflammatoriska mediatorer som orsakar perifer sensitisering av nociceptorer i den infekterade vävnaden.

Question 3

Vid vilka typer av sjukdomar är inflammation en viktig komponent och vad är det i dessa fall som startar inflammationen?

Answer 3

• Allergiska reaktioner → allergener
• Infektioner → mikrober
• Cancer → skadan på celler
• Autoimmuna sjukdomar → immunaktivering av det specifika imunförsvaret
• Kirurgi → skada på en cell

Question 4

Redogör för hur följande inflammationsmediatorer bildas och tidsförloppet för deras bildning efter ett inflammatoriskt stimulus:
a. Prostaglandiner och leukotriener
b. histamin
c. fria syreradikaler
d. NO
e. cytokiner

Answer 4

a. Prostaglandiner och leukotriener:
- Produkter som bildas från arakidonsyra mha enzymer COX-1 och COX-2 vilket är en fleromätta fettsyra som finns i vissa fosfolipider i cellmembran.
- Tidsaspekten är från ett tiotal minuter till en timme

b. Histamin
- ett hormon och signalsubstans som kemiskt
sett är en biogen amin (har en amin-grupp), bildas av mastceller och lagras i granula.
- Tidsaspekten: frisätts ganska omgående. Tar annars ett par timmar att syntetisera nytt histamin

c. Fria syreradikaler och NO: - en grupp mediatorer som bildas inom några minuter i aktiverade inflammatoriska celler. Fria syreradikaler och NO bildas när NADPH oxidaskomplexet respektive NO-syntas aktiveras.
- Dessa enzym finns i plasmamembranet samt i fagosomers membran.
- Tidsaspekten: bildas inom ca. 20 minuter från aktivering

e. Cytokiner:
- små proteiner som produceras till största del i makrofager men även lymfcyter.
- Har många effekter: påverkar hormonproduktion, leverns produktion av proteiner och fetter, metabolism och hjärnans funktion. Feber, trötthet och avmagring är symptom på en kraftig inflammatorisk reaktion som orsakas av frisättning av proinflammatoriska cytokiner.
- Tidsaspekten: imaspekt gällande syntes och frisättning. Oftast uppemot 1 dygn för produktion

Question 5

Redogör för de viktigaste vävnadsbundna inflammatoriska cellerna

Answer 5

• Mastceller: finns framförallt i många vävnader som luftvägar och tarmväggen. Innehåller granula med histamin, GAG och proteaser. Den har Fce recpetorer med IgE bunda till sig och därför ganska centralt för snabba överkänslighetsreaktioner. Mastceller kan även aktiveras genom att binda till komplement som kopplats till infektiösa agens eller direkt känna igen dem
• Makrofager: en av de viktigaste cellerna i medfött immunsvar. Den är en APC och kan aktivera den förvävrade immunförsvaret men även fagocytera och döda bakterier själv genom frisättning av metalloproteaser och fria syreradikaler. Den är ocskå viktig för cytokinbildning som är ganska central i inflammationsprocessen. Makrofager kan heta olika namn beroende på var de finns. Ex: kupfferceller, osteoklaster, alveolarmakrofager.
• Dendritiska celler: APC som kan presentera antigener till andra immunceller men även kan fagocytera mikrober.
• Endotel: spelar en viktig roll vid inflammation genom att aktivering av dessa celler leder till att de börjar uttrycka adhesionsmolekyler som underlättar rekrytering av blodburna celler till inflammerad vävnad. De kan även frisätta NO och prostaglandiner samt TF och vWF som är viktig för koagulation. Kan dra sig och leda till ökad kärlpermeabilitet.
• Glattmuskler: kan påverkas av olika mediatorer så att de kontraherar vilket leder till bronkkonstriktion t.ex eller Kärlkonstriktion samt kan relaxera och leda till kärldilatation.
• Fibroblaster: Finns i stort sätt i alla vävnader, är involverade i bildning av ärrvävnad och fibros vid läkning men även i samband med kroniska inflammationer. Vid kraftig bildning kommer det kunna ersätta förlorad vävnad , vilket man kallar det för fibros De kan utsöndra vissa faktorer som stimulerar benmärgen att producera specifika celler.

Question 6

Redogör för de viktigaste blodburna inflammatoriska cellerna

Answer 6

• Monocyter: utgör förstadiet av makrofager och cirkulerar i omogen form för att sedan mogna till mer specifika makrofager väl ute i vävnaden under påverkan av olika tillväxtfaktorer osv. Till skillnad från de övriga cellerna kan dessa normalt finnas i vävnad.
• Granulocyter: omfattar neutrofiler, eosinofiler och basofiler.
• Neutrofiler: utgör 50% av leukocyter man hittar i blodet, spelar en central roll vid akut inflammation då de rekryteras till vävnaden för att bekämpa infektiösa agenter därefter går de i apoptos.
• Eosinofiler: har eosinofila granula och är viktiga celler vid allergiska reaktioner.
• Basofiler: Har biloberad kärna med granula av varierande storlek. Vid inflammation/ när de kallas till inflammerade vävnaden. Vid aktivering sker degranulering och de frisätter de främst histamin men även peroxidaser, elastas och MBP.
• B-celler: en del av det förvärvade immunförsvaret som vid aktivering kan differentiera till antikroppsproducerande plasmaceller.
• T-celler: en del av det förvärvade immunförsvaret, kan va CD4+ eller CD8+ men även Treg. CD4+ T-celler kallas också T hjälparceller och producerar olika cytokiner medan CD8+ T celler är cytotoxiska och attackerar infekterade/skadade celler.
• Trombocyter: avknoppas från megakaryocyter i benmärg och cirkulerar därefter ca en vecka. Vid aktivering kommer de få en formändring och frisättning av granula vWf, ADP, TXA2, serotonin och tillväxtfaktorer som PDGF. OBS! lägg märke till trombocyter kan INTE bilda proteiner för att de saknar cellkärna.

Question 7

Redogör för de huvudsakliga inflammatoriska mediatorerna som bildas av
a. makrofager
b. mastceller
c. endotelceller
d. neutrofila granulocyter

Answer 7

a. makrofager: bildar bl.a IL-1, TNF-alfa, IL-6 och IL-8
- TNF-alfa & IL-1: har systemiska effekter som feber, trötthet, produktion av akutfasproteiner, ökad kärlpermeabilitet.
- IL-6: bildning av akutfasproteiner samt differentiering av CD4+ T celler till Th17 celler.
- IL-8: kemokin som rekryterar neutrofiler till inflammerad vävnad.

b. mastceller:
- histamin ökar permeabilitet
- Prostaglandiner ökar blodflödet.
- Leukotriener leder till bronkkonstriktion och hypersekretion.

c. endotelceller: bildar
- NO och prostaglandiner som leder till kärldilatation
- TF som är involverad i koagulation.

d. neutrofila granulocyter: frisätter granula med metallproteser och fria syreradikaler som både mikrob- men även vävnadskadande.

Question 8

Vad är syftet med läckaget av plasmaproteiner i samband med inflammation? Vilka grupper av plasmaproteiner deltar i inflammationsprocessen?

Answer 8

Syftet är att plasmaproteiner ska kunna ta sig till interstitiet så att de kan nå inflammationsstället.
Exempel:
- Komplementsystemet proteiner
- koagulationsfaktorer
- antikroppar
- Akutfasproteiner

Question 9

Redogör för komplementsystemets aktivering och viktigaste effekter.

Answer 9

Lektinvägen - viktigaste och äldsta:
Komplementfaktor MBL cirkulerar i blodbanan bundert till MASP (serinproteas) och känner igen och binder till specifika sockerstrukturer som finns i bakteriens cellvägg + mannos men även egen DNA, RNA och fosfolipider.
När MBL binder till sin ligand → MASP aktiveras och klyver C2 och C4 → C4b och C2a bildar ett komplex, C3-konvertas som klyver C3 till C3b som fäster vid bakteriens yta och gör att makrofager kan binda till bakterien via sin C3b-receptorer → underlättar fagocytos (opsonisering).

Klassiska vägen - nyaste i evolutionen:
Aktiveras via antikroppar (ff.a IgM och IgG1 & 3) som binder till C1q. När antikroppar med bundet antigen binder till 2 C1q → konformationsförändring → C1r aktiveras → C1s aktiveras → kylver C2 och C4 → C4b och C2a bildar ett komplex, C3-konvertas som klyver C3 till C3b som fäster vid bakteriens yta och gör att makrofager kan binda till bakterien via sin C3b-receptorer → underlättar fagocytos (opsonisering).

Alternativa vägen (förstärkningsystem):
C3b fragment sitter på bakterieytan → faktor B binder till C3b → faktor D klyver faktor B → C3bBb bildas (alternativa vägens C3-konvertas) → mycket C3b bildas.

Gemensamt för alla vägar är att det bildas ett MAC

• När det gäller alternativa vägen C3 konkretas dvs C3bBb hamnar bredvid en C3b bildas det ett C5 konvertas ( 3Cb3CbBb) → spjälkar C5 → C5b bildas
• När det gäller lektin vägen konvertas dvs C4b2a om en C3b sätter sig bredvid den bildas ett C5 konvertas → spjälkar C5 → C5b bildas
  När C5b bildas binder det C6 och sedan C7 → C5-7 komplexet lossnar → C8 binder till det komplexet → C9 binder → MAC komplexet bildas → bildas ett håll och innehållet av cellen läcker ut

Question 10

Redogör för komplementsystemets aktivering och viktigaste effekter.

Answer 10

Lektinvägen - viktigaste och äldsta:
Komplementfaktor MBL cirkulerar i blodbanan bundert till MASP (serinproteas) och känner igen och binder till specifika sockerstrukturer som finns i bakteriens cellvägg + mannos men även egen DNA, RNA och fosfolipider.
När MBL binder till sin ligand → MASP aktiveras och klyver C2 och C4 → C4b och C2a bildar ett komplex, C3-konvertas som klyver C3 till C3b som fäster vid bakteriens yta och gör att makrofager kan binda till bakterien via sin C3b-receptorer → underlättar fagocytos (opsonisering).

Klassiska vägen - nyaste i evolutionen:
Aktiveras via antikroppar (ff.a IgM och IgG1 & 3) som binder till C1q. När antikroppar med bundet antigen binder till 2 C1q → konformationsförändring → C1r aktiveras → C1s aktiveras → kylver C2 och C4 → C4b och C2a bildar ett komplex, C3-konvertas som klyver C3 till C3b som fäster vid bakteriens yta och gör att makrofager kan binda till bakterien via sin C3b-receptorer → underlättar fagocytos (opsonisering).

Alternativa vägen (förstärkningsystem):
C3b fragment sitter på bakterieytan → faktor B binder till C3b → faktor D klyver faktor B → C3bBb bildas (alternativa vägens C3-konvertas) → mycket C3b bildas.

Gemensamt för alla vägar är att det bildas ett MAC

• När det gäller alternativa vägen C3 konkretas dvs C3bBb hamnar bredvid en C3b bildas det ett C5 konvertas ( 3Cb3CbBb) → spjälkar C5 → C5b bildas
• När det gäller lektin vägen konvertas dvs C4b2a om en C3b sätter sig bredvid den bildas ett C5 konvertas → spjälkar C5 → C5b bildas
  När C5b bildas binder det C6 och sedan C7 → C5-7 komplexet lossnar → C8 binder till det komplexet → C9 binder → MAC komplexet bildas → bildas ett håll och innehållet av cellen läcker ut

Question 11

Ge exempel på några yttre och inre larmsignaler.

Answer 11

PAMPs: LPS, lipoteikoinsyra, teikoinsyra och dubbelsträngat RNA
DAMPs: ATP extracellulärt, fosfatidylserin, urinsyra

Question 12

Redogör för hur neutrofila granulocyter avdödar bakterier.

Answer 12

Neutrofila granulocyter har olika typer av granula med olika enzymer som de frisätter beroende på stimulering och inflammationen. Dessa granula innehåller allmänt olika enzymer som bryter ner olika komponenter i bakterier, bildar fria syreradikaler mha enzymet NADPH-oxidas och defeniser.

Neutrofiler kan även fagocytera bakterier men till skillnad från makrofager överlever inte.

Question 13

Hur bildas de olika blodburna inflammatoriska cellerna och vilka mediatorer styr produktionen av de olika typerna av celler?

Answer 13

De bildas under inflyttandet av olika tillväxtfaktorer som frisätts av fibroblaster som har stimulerats av vissa interleukiner.
Exempel:
- IL-5 stimulerar produktion av eosinofiler
- IL-1 och TNF-alfa stimulerar fibroblaster att öka sin syntes av GM-CSF, M-CSF och G-CSF vilket i sin tur ökar benmärgens produktion av neutrofiler och monocyter.
- IL-7 stimulerar bildning av lymfocyter.
- IL-3 stimulerar bildning av basofiler

Question 14

Redogör för hur och var lymfocyter bildas, hur de recirkulerar och var de träffar sitt antigen och aktiveras.

Answer 14

Bildas i benmärgen. B-celler mognar i benmärgen medan T-celler mognar i tymus. Naiva lymfocyter cirkulerar mellan blodet och lymfoida organ i hopp på att träffa sin antigen och bli aktiverade. De uttrycker specifika kemokinreceptorer som tillåter dem att följa kemokinerna CXCL12-13 samt CCL19 och CCL21 som bildas i lymfnoder samt adhesionsmolekyler som gör att de kan ta sig via speciella endotelceller i lymfnoder till parenkymet.

Question 15

Redogör för Gram-positiva och Gram-negativa bakteriers uppbyggnad och vilka larmsignaler de har.

Answer 15

Grampositiva bakterier har ett plasmamembran samt en mycket tjock cellvägg av peptidoglykan ytterst. De har dessutom oftast lipoteikoinsyra och teikoinsyra.

Gramnegativa bakterier har ett plasmamembran, en tunn cellvägg samt ett yttre plasmamembran som bekläds med LPS (lipopolysackarider)

De vanligaste larmsignaler är LPS, lipoteikoinsyra, teikoinsyra och lipoproteiner på ytan.

Question 16

Redogör för svampcellens uppbyggnad och vilka larmsignaler den innehåller.

Answer 16

Svampar har till skillnad från andra eukaryota celler en cellvägg ytterst. Något annat som skiljer svampar från våra celler är förekomst av ergosterol istället för kolesterol i membranen. Cellväggen består av:
* Kolhydrater → β-glukaner och kitin. β-glukaner är
polymerer av glukos som bygger upp 1/2 av cellväggen.
Kitin är en polymer av N-acetyl-glukosamin som är
mycket stabil
* Glykoproteiner → mannaner som finns förankrade i
cellmembranet, bundna till β-glukaner eller löst
associerade med cellväggen

Både β-glukaner och mannaner fungerar som yttre larmsignaler. Dessa stukturer känns igen av receptorer tillhörande C-lektin-gruppen

Question 17

Redogör för olika virustyper och vilka larmsignaler de uppvisar.

Answer 17

• Virus som har sitt genetiska material omgivet av ett proteinskal och virus som har det omgivet av en kapsel som liknar en cellmembran.
• Sen kan det genetiska materialet se olika ut, dubbelsträngat DNA, enkelsträngat DNA, Dubbelsträngat RNA.
  Oftast är det just det genetiska materialet som utlöser larmsignaler när de känns igen av olika receptorer.

Question 18

Vilka huvudgrupper av receptorer uttrycks av makrofager? Var uttrycks de?

Answer 18

PRR av olika typer som t.ex :
- TLR
- Mannosreceptorn
- Olika scavenger receptorer

C3b receptorer
Receptorer för IFN-gamma

Question 19

Redogör för hur bakteriellt LPS aktiverar makrofagen

Answer 19

TLR4 känner igen LPS via LPS bindande proteiner som finns i blodplasma och som binder till lipid A delen på LPS → LPS och LPS bindande protein binder till CD14 → CD14 binder till TLR-4 via proteinet MD2 → aktivering av NF-kB och MAP-kinaser → pro inflammatoriska cytokiner, prostaglandiner och typ I Interferoner.

Question 20

Redogör för hur bakteriellt LPS aktiverar makrofagen

Answer 20

TLR4 känner igen LPS via LPS bindande proteiner som finns i blodplasma och som binder till lipid A delen på LPS → LPS och LPS bindande protein binder till CD14 → CD14 binder till TLR-4 via proteinet MD2 → aktivering av NF-kB och MAP-kinaser → pro inflammatoriska cytokiner, prostaglandiner och typ I Interferoner.

Question 21

Vad är typ I-interferoner (α− och β-interferoner) och vad är deras funktion?

Answer 21

Proteiner som utsöndras av virusinfekterade celler för att skydda cellerna i sin omgivning så att de stänger av sin proteinsnytes och inga virus kan föröka sig.
Produktion av sådana interferoner startas av t.ex TLR-3 som känner igen dubbelsträngat RNA → TRIF rekryteras → IRF-3 aktiveras → går in i cellkärnan och startar transkription av IFN-beta + kemotaktiska cytokiner som rekryterar T-celler.

Question 22

Redogör för hur antigen presenteras för CD4- och CD8-positiva T-celler. Vad är den huvudsakliga funktionen hos dessa T-celler?

Answer 22

CD4+ T-celler:
DC celler i infekterad vävnad aktiveras och ta sig till lymfnoden. T-celler (och B-celler) ta sig till lymfnoden via HEV (high endothelial venules) där de kommer att känna av vad DC presenterar på sin MHC-II molekyl tills de hittar sitt antigen, annars tar de sig till en ny lymfnod.
- Om T-celler träffar sitt antigen:

1. T-cellen binder till DC MHC-II molekyl med sin specifika T-cell receptor (TCR)- Denna bindning stabiliseras av CD4.
2. Co-stimulering:
   DC uttrycker costimuleringsmolekyler CD80/CD86 när PAMPs binder till PRRs. CD80/CD86 på DC binder till CD28 på T-cell
3. Hjälpar T-cellen börjar uttrycka cytokinen IL-2 autokrint för att stimulera proliferation. Andra cytokiner från bl.a DC styr differentiering av hjälpar T-celler

Resultat: Klonal expansion av hjälpar T-celler till effektor T-celler (differentierade hjälpar T-celler) som går till infekterade vävnaden och minnes T-celler som cirkulerar i blodet.

Funktion: hjälpa B-celler att producera antikroppar genom att aktivera dem och aktivera CD8+ T-celler.

CD8+ T-celler:
- Första aktiveringssignal är då TCR binder till MHC-I receptorn på APC
- Cytotoxiska T-celler kan inte själva frisätta IL-2 autokrint utan de får parakrint stimulering av IL-2 som frisätts av en hjälpar T-cell som aktiveras samtidigt via MHC-II molekyl interaktion.

Funktion: döda infekterade/skadade celler

Question 23

Exemplifiera hur det medfödda och förvärvade immunsystemet samverkar för att avdöda mikroorganismer.

Answer 23

Det medfödda immunsvaret är det som aktiveras akut vid inflammation. Den kommer dels att presentera material till T-celler för att aktivera det förvärvade immunsvaret men även utsöndrar cytokiner som rekryterar celler till inflammationsstället och påverkar differentiering av T-celler till olika typer av Th celler.

Question 24

Redogör för hur neutrofila granulocyter ansamlas vid den akuta inflammationen.

Answer 24

Neutrofiler uttrycker kemokinreceptor CXCR1 som gör att de kan följa kemokingradienten av IL-8 som bildas av makrofager i inflammationsstället.
TNF-alfa och IL-1 från makrofager kommer också aktivera endotelet så att den ändrar sin selektin och integrin uttryck så att den börjar uttrycka P- och S-selektiner samt ICAM så att neutrofilen kan binda in med sina beta 2 integriner.

Question 25

Redogör för hur benmärgen stimuleras till att bilda fler neutrofila granulocyter vid akut inflammation.

Answer 25

IL-1 och TNF-alfa stimulerar fibroblaster att öka sin syntes av GM-CSF, M-CSF och G-CSF vilket i sin tur ökar benmärgens produktion av neutrofiler och monocyter.

Question 26

Redogör för patogenesen vid bakteriell pneumoni.

Answer 26

Makrofager kommer att utsöndra IL-1 och TNF alfa efter att ha aktiverats av en bakterie vars PAMP binder till makrofagens PRR. Makrofager kommer att representera materialet till T-celler via MHC-II.

IL-1 och TNF kommer att aktivera endotelceller att börja uttrycka P- och E-selektiner som neutrofiler använder sig av vid rullning + ICAM så att beta integriner kan binda in och neutrofiler kan ta sig in i inflammerad vävnad där de via sin CXCR1 receptor kan binda till IL-8 och därmed följa kemokin gradient till inflammationens “Hotspot”.

Samtidigt som T hjälparceller hjälper B-celler att differentiera till plasmaceller som kan utsöndra IgG1, IgG3 samt IgM (bäst) antikroppar för att få igång komplementsystemet via den klassiska vägen,

Question 27

Redogör för patogenesen vid bakteriell pneumoni.

Answer 27

Makrofager kommer att utsöndra IL-1 och TNF alfa efter att ha aktiverats av en bakterie vars PAMP binder till makrofagens PRR. Makrofager kommer att representera materialet till T-celler via MHC-II.

IL-1 och TNF kommer att aktivera endotelceller att börja uttrycka P- och E-selektiner som neutrofiler använder sig av vid rullning + ICAM så att beta integriner kan binda in och neutrofiler kan ta sig in i inflammerad vävnad där de via sin CXCR1 receptor kan binda till IL-8 och därmed följa kemokin gradient till inflammationens “Hotspot”.

Samtidigt som T hjälparceller hjälper B-celler att differentiera till plasmaceller som kan utsöndra IgG1, IgG3 samt IgM (bäst) antikroppar för att få igång komplementsystemet via den klassiska vägen,

Question 28

Redogör för symtomen vid sepsis och deras bakgrund.

Answer 28

Sepsis är blodförgiftning, en allvarlig komplikation vid bakteriella infektioner där bakterier hamnar i blodbanan vilket leder till systemisk vasodilation och blodtrycksfall. Hjärtat försöker kompensera genom att öka på HF.

Sepsis kan leda till att de kraftigt ökade neutrofiler klumpar sig och tappar till blodkärl som finns i lungan vilket leder till en till allvarlig komplikation, ARDS.

Höga mängder TNF alfa och IL-1 systemiskt leder till feber.

Question 29

Redogör för den snabba överkänslighetsreaktionens olika faser och ange mediatorerna och deras verkningssätt.

Answer 29

Bindning av en allergen till IgE antikroppar på mastceller leder till omedelbar aktivering av mastceller som leder till degranulering och frisättning av histamin som ökar kärlpermeabilitet och NO.
Efter detta börjar mastcellen bilda PGD2 och leukotriener som leder till hypersekretion och bronkkonstriktion.

Ännu senare börjar mastcellen utsöndra IL-4 som hjälper T-celler att differentiera till Th2 celler som i sin tur hjälper B-celler att producera ännu mer IgE antikroppar men även aktiverar endotelet så att eosinofiler som rekryteras av kemokinerna CCL 1, CCL5 och CCL 7 kan ta sig in i vävnaden.

IL-5 kommer att aktivera eosinofiler men även stimulera produktion av flera eosinofiler bildas i benmärgen.

Question 30

Redogör för rekryteringen av inflammatoriska celler i samband med den allergiska reaktionen.

Answer 30

Eosinofiler rekryteras genom kemokingradient av följande kemokiner: CCL11, CCL5, CCL7 som eosinofiler kan binda till via sin CCR3 receptor.

Question 31

Redogör för några olika allergiska symtom från olika organ.

Answer 31

Nässelutslag: allergi i huden

Allergisk rinit: allergisk reaktion som drabbar näsan

Allergisk konjunktivit: allergisk reaktion som drabbar konjunktiven.

Anafylaxi: snabb allergisk reaktion som leder till systemisk vasodilatation.

Astma

Question 32

Redogör för någon teori om varför allergi uppstår och varför tillståndet blir allt vanligare.

Answer 32

Hygienteorin är en teori som går ut på att mikroorganismer, parasiter och andra smittämnen
stärker immunförsvaret.
Enligt hypotesen behöver immunsystemet exponeras för en viss mängd mikrober under tidig barndom för att det ska mogna på riktigt sätt. Om man lever i en alltför steril miljö → immunsystemet lär sig inte att skilja på farliga och ofarliga substanser.

Question 33

Vilka celler och mediatorer är centrala i den kroniska inflammationen? Hur ser cellbilden ut i vävnaden? Nämn några tillstånd där denna cellbild dominerar.

Answer 33

Monocyter (→ makrofager) och lymfocyter är centrala för den kroniska inflammationen.
Mediatorerna är IL-12 som leder till differentiering av CD4+ T-celler till Th1 celler som i sin tur börjar utsöndrar IFN-gamma som aktiverar makrofager och cytotoxiska T-celler. Th1 celler kommer att hjälpa B-celler att mogna till antikroppsproducerande plasmaceller.
- Reaktionscentra är ganska vanlig vid kronisk inflammation. Reaktionscentra liknar germinal center som man hittar vid lymfnoder t.ex.
- Granulom är också ganska vanlig vid kroniska inflammationer. Karakteriseras av jätteceller och epiteloidceller.

Question 34

Hur rekryteras cellerna ut till vävnaden vid kronisk inflammation?

Answer 34

• CXCL9-10 lockar till sig flera Th1 celler.
• CCL2 kommer att locka flera monocyter till inflammerad vävnad så att de kan differentiera till makrofager.

Question 35

Den kroniska inflammationsreaktionen har många namn. Redogör för några av dessa och förklara varför de kallas så.

Answer 35

• Kronisk inflammation: begrepp inom patologin som beskriver snittade vävnaders utseende i
  mikroskop. En reaktion kallas för kronisk inflammation om vävnaden innehåller ökad mängd lymfocyter, makrofager, ibland plasmaceller, fibros och ibland granulom
• DTH: delayed hypersensitivity, eller fördröjd överkänslighetsreaktion, begrepp som används av
  immunologer för att beskriva kronisk inflammation → beskriver en överkänslighet som medieras
  av CD4+ hjälpar T-celler (främst av typen Th1) i samverkan med makrofager
• Kontaktallergi: begrepp som allergiläkare använder, syftar till en immunologisk betingad överkänslighet som utlöses vid hudkontakt av ett visst ämne

Question 36

Redogör för gamma-interferons viktigaste effekter. Vad är det biologiska syftet med detta?

Answer 36

Aktiverar makrofager vilket leder till:
1. Ökad produktion av syreradikaler och NO samt ökad produktion av lysosomala enzymer → ökad avdödning
2. Ökat uttryck av MHC II → ökad presentation av antigener för T-celler
3. Produktion och frisättning av kemotaktiska
cytokiner, s.k. CC-kemokiner → lockar ut lymfocyter och monocyter till vävnaden
4. Ökad produktion av metalloproteaser → bryter ned vävnaden

Question 37

I samband med kronisk inflammation sker ofta en ombyggnad av vävnaden. Redogör för hur detta sker och vad som blir resultatet.

Answer 37

Balansen mellan aktiverande och hämmande faktorer styr utvecklingen av vävnaden. Vid kronisk inflammation tippar balansen till vävnadsnedbrytning vilket leder till att stora delar av ECM bryts ned och ersätts istället med kollagenrik bindväv vilket kallas fibros. Man ser således omväxlande partier av rikligt med lymfocyter och makrofager och större fibrotiserade områden som tränger undan celler (rikt på ECM-komponenter som kollagen)

Question 38

Redogör för granulomets uppbyggnad och uppkomstmekanism samt ge exempel på agens som kan framkalla granulombildning.

Answer 38

Granulom förekommer bl.a. vid tuberkulos och lepra samt Crohns sjukdom. Granulom är även vanligt vid reaktioner mot främmande kroppar → granulombildning är då ett sätt att avgränsa och kapsla in materialet. Granulom utgörs av:
- Epiteloidceller: celler som liknar epitelceller; är
aktiverade makrofager som ändrat utseende som svar
på lokala cytokiner. Finns centralt i granulom
- Jätteceller: stora celler med upp till 100 cellkärnor,
utgörs av flera makrofager som fuserat under
inflytande av lokala cytokiner såsom IFN-γ. Finns
centralt i granulom
- Lymfocyter, plasmaceller och enstaka granulocyter
samt fibros finns i periferin

Question 39

Redogör för PPD-reaktionen.

Answer 39

Ett test för att undersöka huruvida en person har minnes T-celler mot tuberkulosbakterien. Innebär att man sprutar in PDD (purified protein derivative),
ett proteinextrakt från bakterien, i huden → tas upp av makrofager och presenteras på MHC-molekyler. Om minnes T-celler med specificitet för peptiderna finns
kommer de ansamlas → fördröjd överkänslighetsreaktion initieras; inom 1-2 dygn
ses en röd förhårdnad. Ett positivt PDD-test kan betyda att man…
- är infekterad av Mycobacterium tuberculosis
- har varit infekterad av Mycobacterium tuberculosis
- har vaccinerats mot Mycobacterium tuberculosis och har ett aktivt skydd

Question 40

Redogör för kontaktallergins patogenes, både sensibiliserings- och symtomfasen!

Answer 40

T-cellsförmedlad allergisk reaktion som oftast uppträder i huden → röda, hårda och kliande utslag. Orsakas av organiska/oorganiska molekyler som nickel och krom samt substanser i kosmetika → kan passera över hudbarriären pga fettlöslighet & ringa storlek. Upprepad exponering för kontaktallergener → sensibilisering.

Sensibilisering innebär att minnes T-celler med specificitet mot allergenet genereras. Underlättas om huden skadas samtidigt som allergenet tillförs, t.ex.
om man tar hål i öronen och sätter i nickelörhängen. Förekomst av minnes T-celler gör att en fördröjd överkänslighetsreaktion tenderar att utlösas varje gång individen utsätts för allergenet i fråga.

Symptomfasen: vid varje kontakt för t.ex. nickel tränger molekylen genom huden → identifieras och fagocyteras av makrofager i dermis. Makrofager presenterar
nickel för cirkulerande minnes T-celler → specifik inbindning och aktivering.
T-celler aktiverar i sin tur makrofager. Följden blir att inom ett par dygn utlöses en fördröjd överkänslighetsreaktion i form av en hård, röd och kliande svullnad i huden (likt efter positivt PDD-test!)

Question 41

Redogör för hur feber uppkommer. Förklara frossa och svettningar i samband med feber.

Answer 41

Feber uppkommer pga bla IL-1 och TNF-alfa, IL-6 men förmedlas till hjärnan via PGE2 som påverkar temperaturcentrum i MPOA i hypothalamus så att den ställs på en högre temp än 37 grader → blodet som kommer till hypotalamus kommer “kännas för kallt” vilket sätter igång program för att värma upp blodet som skakningar och vasodilatation.

När IL-1, IL-6 och TNF-alfa nivåer sjunker kommer temperatur att ställs tillbaka till den vanliga → blodet behöver kylas ner → frossa och svettningar

Question 42

Redogör för hur järnomsättningen ställs om i samband med inflammation.

Answer 42

Vid inflammation orsakad av kraftigt infektionstillstånd (särskilt sepsis) ökar nivåerna av den proinflammatoriska cytokinen IL-6 → ↑ syntes av hepcidin i levern → ↓ absorption av Fe2+ i tunntarmen och ↓ transport av Fe2+ över membranet på makrofager som degraderat döende erytrocyter → minskad tillgång till järn i blodet

Question 43

Redogör för akutfasreaktionen, några viktiga akutfasreaktanter och deras funktioner.

Answer 43

Akutfasproteiner är proteiner som tillverkas i levern vars funktion är att ställa om kroppen för att bekämpa inflammation. Cytokiner som IL-1 och TNF-alfa samt IL-6 kommer att stimulera produktion av akutfasproteiner. Baserat på vilka cytokiner som binder in kommer akutfasen delas in i 2 olika typer:

1. Typ 1
   - IL-1 och TNF binder in och startar prod av bla CRP och SAA
   - Vid närvaro av IL-6 kommer produktionen öka ytterliga
2. Typ 2
   - Induceras endast av IL-6-familjen
   - Produktionen minskar något vid närvaro av IL-1 och TNF.
   - Exempel på akutfasproteiner i denna grupp är hepcidin, fibrinogen och haptoglobin
   Funktion av de olika akutfastproteiner

TYP 1

• CRP:
  Ökar tidigt vid akut inflammation och kan aktivera komplementsystemet genom att aktivera C1 komplementfaktor.
• SSA:
• Koncentration ökar tusenfalt inom ett dygn vid inflammation
• Central funktion är oklar
• Binder till HDL-partiklar i blodet → ersätter apolipoproteinet ApoA1
• Vid långvariga inflammatoriska tillstånd med kroniskt hög produktion av SAA kan proteinet fällas ut i vävnader, främst hjärta och njurar → amyloidos

TYP 2

• Hepcidin:
• Ett protein vars funktion är att hämma basolateral transport av Fe2+ i tunntarmen och transport över cellmembran på celler i det retikuloendoteliala systemet i mjälten genom att binda till och inducera nedbrytning av det transmembrana proteinet ferroportin.
• Fibrinogen
• En central del i koagulationssystemet då det ser till att organiserade tromber bildas och på så sätt kan avgränsa inflammerade områden
• Vid trombbildning kommer även tromberna lyseras och det måste därför bildas nytt fibrinogen för att täcka upp för dessa förluster, förråden behöver fyllas på
• Haptoglobin
• Binder heme-grupper och oskadliggör den

Question 44

Redogör för kortisolets produktion och verkningsmekanismer vid inflammation.

Answer 44

Kroppens viktigaste glukokortikoid. Är ett stresshormon som produceras från kolesterol i celler i binjurebarkens mellersta lager (zona fasciculata). Omvandling av kolesterol till kortisol regleras av hormonet ACTH som frisätts från adenohypofysen som svar på olika stimuli. Kortisol är ett fettlöslig hormon som diffunderar över membran → binder till och stimulerar den intracellulära glukokortikoidreceptorn (GR) i många organ. Vid inbindning av kortisol till GR → GR-kortiso komplexet vandrar in i cellkärnan och påverkar transkription av målgener

Kortisol frisätts i större mängd vid inflammation, vilket har följande effekter:
* Metabola effekter :
- Leverns glukoneogenes stimuleras och glukosupptag blockeras → ↑ [glukos] i plasma. Detta är viktigt för immuncellernas funktion (kan ej använda fett som energisubstrat)
- nedbrytning av proteiner
- snabb lipidomsättning och påbyggnad av visceralt fett

• Antiinflammatoriska effekter:
• Transkription av IκB stimuleras i immunceller. IκB är en inhibitor till transkriptionsfaktorn NFκB ger ökat uttryck av > 300 immunstimulerande gener. Ökat uttryck av IκB är således viktigt för att immunrespons ska avta
• Apoptos av lymfocyter
• ↓ antal mastceller
• ↓ pro-inflammatoriska cytokiner
• ↑ anti-inflammatoriska cytokiner
• ↓ frisättning av neutrofiler från benmärgen
• ↓ produktion av arakidonsyra. Arakidonsyra är en fleromättad essentiell fettsyra. Finns i vissa fosfolipider samt är ett substrat vid syntes eikosanoider.

Question 45

Redogör för viktiga biverkningar av kortisonbehandling och teorier om hur de uppkommer.

Answer 45

• Osteoporos :
• kortisol hämmar GH, IGF och TGF- → hämmar osteoblaster som vanligtvis bygger upp ben
• Dessutom kommer Ca upptaget i tarmen att minska → mindre PTH → mer aktiva osteoklaster → bennedbrytning
• Katabolt tillstånd
• nedbrytning av muskelmassa ( muskelatrofi)
• kortisol hämmar glukosupptag och proteinsyntes i muskelvävnaden samtidigt som det stimulerar nedbrytning av muskelproteiner.
• Förtunnad hud och försämrad läkning
• Fibroblasternas produktion av kollagen och elastin hämmas samtidigt som de inflammatoriska cellerna inte kan utföra sina läkande processer pga att bildandet av proinflammatoriska cytokiner hämmas av kortisol
• Höjd blodsockernivå och insulinresistens
• kortisol stimulera glukoneogenes samtidigt som den blockera upptag av glukos
• Ändrad sammansättning av blodfetter
• ↑ [triglycerider] och ↓ [kolesterol] i blodet tillföljd av kortisol ( HDL) ger en snabb lipidomsättning och påbyggnad av visceralt fett
• Hypertesnsion
• Extracellulärvolymen ökar iom att alfa ENaC (Transkriptionsfaktor) ökar sin aktivitet och bildar natriumtransportörer som sparar Na. Det leder till att man samlar på sig vätska → större blodvolym och hjärtats slagkraft ökar → högre tryck

Question 46

Redogör för NSAIDs och ASAs effekter i inflammationsreaktionen

Answer 46

Hämmar bildning av prostanoider (prostaglandiner och tromboxaner) genom att hämma enzymet cyklooxygenas COX som är en av de viktigaste enzymerna i prostanoider syntes.

• Effekt endast på nociceptiv smärta- Prostaglandiner sensitiserar nociceptorer och sänker smärttröskeln för olika stimuli (speciellt bradykinin) → NSAIDs hämmar prostaglandin bildning och därmed sensitisering av nociceptorer → analgetisk effekt- Kanske även central-spinal effekt, via dorsalhornen i ryggmärgen.
• Dämpar feber tillföljd av att NSAIDs hämmar prostaglandiner, som annars medierar feber genom att verka i hypotalamus värmeregerlingscentrum
• Prostaglandiner medierar en del av den inflammatoriska processen, fr.a vasodilation och ödem (COX-2) → NSAIDs ger en symptomatisk lindring av svullnad och stelhet vid RA, ingen effekt på själva sjukdomsaktivitet.

Question 47

Redogör för läkningsreaktionens faser

Answer 47

Läkning delas in i 3 faser:

1. Koagulationsfas
   - Vid vävnadsskada och inflammation initieras oftas koagulationskaskaden. Propparna som bildas bryts i sinom tid ner av plasmin vilket bildar restprodukter som är kemotaktiska för makrofager och neutrofiler. Makrofager och trombocyter frisätter sedan kemokiner som attraherar bl.a. stamceller till vävnaden som omvandlas till fibroblaster där de sedan påbörjar sin aktivitet. Cirkulerande fibronektin kan associera till fibrin vilket ger en möjlighet för celler i vävnaden att förankras
2. Bildning av granulationsvävnad
   - Nästa steg i processen är att bilda en form av provisorisk matrix. Detta bildas mha granulationsvävnaden som innehåller invaderande och existerande fibroblaster som har stimulerats till att bilda stora mängder av matrixkomponenter, ex kollagen.
   - På ytan är vävnaden rosa, tunn och skrovlig. Den är även lättblödande då den är vaskulariserad med nybildade blodkärl (angiogenes). Dock saknar vävnaden innervering och har således ingen känsel
   - Fibroblasterna övergår emellertid till att bli myofibroblaster vid stimulering, dessa kan dra ihop vävnaden som en del av läkningsprocessen.
3. Mognads- och ombyggnadsfas
   - Den provisoriska matrix som bildas i granulationsvävnaden ersätts mot en mer mogen vävnad med tiden.
   - Kollagentyper ändras till mer stabila former.
   - Fler proteoglukaner och GAGs samt elastiska fibrer deponeras medan andelen fibronektin minskar
   - Vävnaden är nu läkt men saknar samma hållfasthet som en oskadad vävnaden