Inflamação Flashcards
1
Q
Quais os sinais clínicos da inflamação?
A
Calor:
- hiperémia
- aumento do metabolismo local
Rubor:
- hiperémia
Tumor:
- aumento da permeabilidade vascular: edema
Dor:
- irritação química nas terminações nervosas
- compressão mecânica provocada pelo edema
Perda de função:
- depende da gravidade do processo inflamatório
- varia com a vulnerabilidade e capacidade regenerativa do tecido afetado
2
Q
O que causa a inflamação?
A
- infeções bacterianas
- agentes físicos
- substâncias químicas
- tecido necrosados
- reações imunológicas
3
Q
Qual é o papel da inflamação?
A
- isolar a lesão
- destruir microrganismos invasores
- inativar as toxinas
- atingir a cura
- reparar
4
Q
Quais as consequências da inflamação?
A
Positivas:
- impede a penetração, proliferação e disseminação de microrganismos
- cura, cicatrização, reparação
Negativas:
- reações de hipersensibilidade potencialmente fatais
- lesão progressiva do órgão e fibrose
- choque anafilático
- cirrose hepática
5
Q
Quais os principais eventos da inflamação aguda?
A
- alterações no fluxo e calibre dos vasos sanguíneos
- permeabilidade vascular aumentada
- eventos celulares: marginação, migração, ativação
6
Q
Que alterações no fluxo e calibre dos vasos sanguíneos ocorrem na inflamação aguda?
A
- vasoconstrição inicial transitória das arteríolas
- vasodilatação que provoca aumento de fluxo
- permeabilidade vascular aumenta e diminui a velocidade de circulação: estase e edema
- menor velocidade: marginação dos leucócitos
7
Q
Como aumenta a permeabilidade vascular na inflamação aguda e quais as consequências?
A
Devido à ação de histamina, bradicinina e citocina
- vasodilatação
- perda de líquido rico em proteínas plasmáticas através do endotélio mais permeável
- diminuição da pressão osmótica
- aumento da pressão hidrostática
- efluxo final acentuado de líquido
- formação de edema
8
Q
Quais os mecanismos possíveis de permeabilidade endotelial aumentada?
A
- contração da célula endotelial
- retração endotelial
- lesão endotelial direta
- lesão endotelial mediada por leucócitos
- transcitose aumentada
- extravasamento retardado e prolongado
- extravasamento dos capilares em regeneração
9
Q
Como se processa a contração da célula endotelial (inflamação aguda)?
A
- leva à formação de junções intercelulares ampliadas ou hiatos intercelulares
- forma mais comum provocada pelos mediadores químicos: histamina, bradicinina, leucotrienos, substância P
- ocorre imediatamente após injeção do mediador
- vida curta: resposta imediata e transitória
- envolve apenas vénulas, não afeta capilares nem arteríolas
10
Q
Como se processa a retração endotelial (inflamação aguda)?
A
- decorre da reorganização citoesquelética e da junção
- resulta em junções interendoteliais ampliadas
- efeito um pouco retardado e de longa duração
- induzido por mediadores citocina: interleucina-1 (IL-1), fator de necrose tumoral (FNT)
11
Q
Como se processa a lesão endotelial direta (inflamação aguda)?
A
- resulta em necrose e descolamento da célula endotelial
- provocada por lesões necrosantes graves
- afeta vénulas, capilares, arteríolas
- lesão imediata e contínua
12
Q
Como se processa a lesão endotelial mediada por leucócitos (inflamação aguda)?
A
- resulta da agregação, adesão e emigração de leucócitos
- libertam substâncias tóxicas e enzimas proteolíticas que provocam lesão ou descolamento endotelial, levando ao aumento da permeabilidade
13
Q
Como se processa a transcitose aumentada (inflamação aguda)?
A
- organelos citoplasmáticos (vacúolos) aglomerados, formando canais que levam à saída de exsudado
- mediadores como o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF)
14
Q
Como se processa o extravasamento retardado e prolongado (inflamação aguda)?
A
- aumento de permeabilidade 2-12 horas depois do estímulo, permanecendo durante horas ou dias
- provocado por lesões térmicas moderadas, raios X, radiação ultravioleta e algumas toxinas bacterianas
- ocorre em vénulas e capilares
15
Q
Como se processa o extravasamento dos capilares em regeneração (inflamação aguda)?
A
- durante a cicatrização da ferida
- ocorre a partir dos novos capilares em desenvolvimento
16
Q
Relativamente aos eventos celulares da inflamação aguda, como decorre o extravasamento de leucócitos e fagocitose?
A
Passagem de leucócitos para o local da lesão
- marginação, rolamento e adesão
- transmigração através do endotélio (diapedese)
- migração nos tecidos intersticiais em direção ao estímulo quimiotático
17
Q
Relativamente aos eventos celulares da inflamação aguda, como decorre a adesão e transmigração?
A
- devido a interações entre moléculas complementares de adesão nos leucócitos e no endotélio
- mediadores químicos da inflamação modulam a adesão
- moléculas de adesão endotélio-leucócito: seletinas (E, P e L), imunoglobulinas como ICAM-1 endotelial (adesão intercelular) e VCAM-1 (célula vascular) que se ligam a integrinas
Etapas da adesão e transmigração de neutrófilos:
- adesão inicial rápida e pouco firme, responsável pelo rolamento, envolvendo as seletinas
- ativação dos leucócitos por mediadores químicos através do endotélio ou outras células, resultando em avidez aumentada das integrinas para se ligarem aos seus ligantes
- ligação estável das integrinas nos leucócitos ativados às imunoglobulinas endoteliais, seguida pela transmigração
18
Q
Relativamente aos eventos celulares da inflamação aguda, como decorre a quimiotaxia e ativação leucocitária?
A
Os leucócitos aderentes emigram através das junções interendoteliais, atravessam a membrana basal e movem-se para o local da lesão ao longo do gradiente dos agentes quimiotáticos - Emigração dos neutrófilos seguidos dos monócitos
Agentes quimiotáticos para neutrófilos:
- produtos bacterianos
- fragmentos de complemento: C5a
- metabolitos do ácido araquidónico: leucotrieno B4
- certas citocinas: 1L-8
19
Q
Relativamente aos eventos celulares da inflamação aguda, como decorre a fagocitose?
A
- fixação das partículas opsonizadas a recetores na superfície dos leucócitos
- ingestão pelos pseudópodes envolvendo a partícula fagocitada, criando um fagossoma
- fusão dos grânulos lisossomais com o fagossoma, levando à desgranulação
- destruição e degradação das bactérias
20
Q
O que são mediadores químicos?
A
Substâncias que quando são ativadas participam, desencadeando, mantendo e amplificando os diversos processos envolvidos na resposta inflamatória.
21
Q
Quais os critérios que uma substância deve obedecer para que seja considerada um mediador na inflamação?
A
- ser isolada do local da inflamação
- quando injetada, provocar reação inflamatória
- quando bloqueada, impedir a reação inflamatória
22
Q
Como funcionam os mediadores na inflamação?
A
Produzem os processos vasculares e eventos leucocitários.
- realizam a sua atividade biológica ligando-se inicialmente a recetores específicos nas células alvo (alguns com atividade enzimática direta, como as proteases)
- um mediador pode estimular a libertação de outros através das próprias células alvo, fornecendo um mecanismo para amplificação ou anulando a ação mediadora inicial
- uma vez ativados e libertados, os mediadores tem vida curta: rápida degradação ou inativação por enzimas ou inibidores
- sistema de controlo e equilibro na regulação da ação mediadora, devido aos efeitos potencialmente nocivos dos mediadores
23
Q
Quais são os mediadores químicos da inflamação?
A
- aminas vasoativas
- histamina
- serotonina
- complemento
- sistema das cininas
- sistema de coagulação
24
Q
Quais as características das aminas vasoativas?
A
A histamina e a serotonina, encontradas nos mastócitos, basófilos e plaquetas provocam vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular
Libertação de mastócitos provocada por:
- agentes físicos
- reações imunológicas envolvendo IgE
- C3a e C5a (anafilotoxinas)
- Interleucina-1 e Interleucina-8
- outros fatores estimuladores de histamina
Libertação pelas plaquetas estimulada pelo contacto direto com:
- colagénio
- trombina
- ADP
- complexos antigénio-anticorpo
- fator ativador das plaquetas
25
Quais as características da histamina?
- em mastócitos, basófilos, plaquetas
- libertada rapidamente após o estímulo
- efeitos mediados por recetores H1
- promove dilatação arteriolar e contração endotelial venular
- resulta na ampliação das junções das células endoteliais com aumento da permeabilidade vascular
- rapidamente degradada depois de atuar
26
Quais as características da serotonina?
- efeitos vasoativos semelhantes à histamina
- em plaquetas
- libertada quando há agregação de plaquetas
27
Quais as características do complemento?
Ativação do complemento:
- via clássica: iniciada pelos complexos antigénio-anticorpo
- via alternativa: ativada por endotoxinas, polissacarídeos complexos e globulinas agregadas
Componentes do complemento com atividade inflamatória:
- C3a: aumenta permeabilidade vascular
- C5a: aumenta permeabilidade vascular, altamente
quimiotática para os leucócitos
- C3b e C3bi: atua como opsonina, promove fagocitose
das células através da formação de recetores para C3b
- C5-9: complexo de ataque à membrana que lisa células, estimula o metabolismo do ácido araquidónico e a produção de metabolitos reativos do oxigénio pelos leucócitos (MAC C5-9)
28
Quais as características do sistema de cininas?
- ativação do fator de Hageman
- produção de fator de coagulação XIIa: conversão de pré-calicreína plasmática em calicreína
- clivagem de cininogénio de alto peso molecular (CAPM) pela calicreína
- produção de bradicinina
Papel da bradicinina (tempo de vida curto):
- aumento da permeabilidade vascular
- dilatação arteriolar
- contração do músculo liso
- dor quando injetado na pele
- ações semelhantes à histamina
NOTA: A calicreína é um ativador potente do fator de Hageman, tem atividade quimiotática e causa agregação de neutrófilos.
29
Quais as características do sistema de coagulação?
- ativado pelo fator de Hageman
Culmina em:
- conversão de fibrinogénio em fibrina pela ação da trombina
- libertação de fibrinopeptídeos: quimiotáticos, aumentam permeabilidade vascular
30
Quais as características dos metabolitos do ácido araquidónico (AA)?
- tempo de vida curto
- atuam localmente ao sítio da sua formação
- rapidamente inativos ou destruídos
AA é libertado da membrana celular pelas fosfolipases ativadas por inversos estímulos e/ou mediadores da inflamação.
O metabolismo do AA ocorre através de duas vias principais denominadas pelas enzimas que iniciam as reações: lipoxigenase e cicloxigenase.
- aspirina e drogas anti-inflamatórias não esteróides: via da cicloxigenase
- esteróides: inibem fosfolipase A2 (em parte)
Prostaglandinas e leucotrienos:
- PGI2 (prostaciclina) e PGE2: vasodilatação
- tromboxano A2: vasoconstrição
- leucotrienos C4, D4 e E4: vasoconstrição, aumento da permeabilidade vascular
- leucotrieno B4: poderoso agente quimiotático
31
Quais as vias do ácido araquidónico?
```
Lipoxigenase:
- HETE: quimiotaxia
- HPETE: formação de leucotrienos
- leucotrienos: vasoconstrição, broncoespasmo, aumento da
permeabilidade vascular
```
Ciclooxigenase:
- prostaglandinas: vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular
- prostaciclina: vasodilatação, inibe agregação plaquetária
- tromboxano A2: vasoconstrição, promove agregação plaquetária
32
O que é o fator ativador das plaquetas (FAP)?
Outro mediador derivado dos fosfolípidos e libertado pelas fosfolipases.
Produzido por mastócitos e outros leucócitos após vários estímulos, incluindo reações IgE.
```
Efeitos:
- agregação e libertação das plaquetas
- broncoconstrição
- vasodilatação
- aumento da permeabilidade vascular
- aumento da adesão leucocitária
- quimiotaxia
- desgranulação
- surto oxidativo dos leucócitos
NOTA: 100 a 1000 vezes mais potente que a histamina na indução da vasodilatação e da permeabilidade vascular.
```
33
Quais as características das citocinas?
Polipéptidos produzidos por macrófagos, linfócitos e outras células.
Regulam o comportamento celular e têm efeitos autócrinos, parácrinos ou endócrinos.
Efeitos inflamatórios de IL-1 e FNF (fator de necrose tumoral):
- ativação endotelial: aumentam a adesão dos leucócitos, estimulam a síntese de PGI2 e FAP, aumentam a trombogenicidade da superfície, induzem a produção de outras citocinas e fatores de crescimento (IL- 8, IL- 6)
- induzem respostas sistémicas da fase aguda: febre, neutrofilia, efeitos hemodinâmicos (choque), sono
- fibroblastos: induzem proliferação, aumento da formação de colagénio e síntese de colagenase
34
Que tipo de citocinas existem?
- monocinas: produzidas por monócitos e macrófagos
- linfocinas: produzidas por linfócitos
- interleucinas: produzidas por células hematopoiéticas, atuam em leucócitos
- quimiocinas: estimulam o movimento dos leucócitos (quimiocinese) ou induzem migração direcionada (quimiotaxia)
35
Quais as características das quimiocinas?
Família de pequenas proteínas, onde se inclui IL-8.
- importante na quimiotaxia
- ativador dos neutrófilos induzido nos macrófagos
ativados e células endoteliais por outras citocinas (IL-1 e
FNT)
PQM-1 (MCP-1): quimiotática para monócitos
RANTES: quimiotático para linfócitos
36
Quais as características do monóxido de azoto (óxido nítrico, NO)?
Inicialmente designado fator de relaxamento endotelial (implicado em certas doenças, incluindo choque séptico).
Sintetizado pela arginina, oxigénio molecular e NADPH pela enzima óxido nítrico sintase (NOS).
- NOS endotelial (também nos neurónios): rapidamente ativado pelo aumento no cálcio citoplasmático
- iNOS (macrofágico): induzido quando os macrófagos são ativados pelas citocinas como gama-interferão (sem aumento no cálcio intracelular)
Efeitos:
- vasodilatação
- inibe a agregação e adesão plaquetária
- atua como radical livre: citotóxica para certos microrganismos, células tumorais e outras células tecidulares
37
Quais são os constituintes lisossomais dos leucócitos?
Os neutrófilos exibem dois tipos principais de grânulos.
Grânulos específicos (secundários):
- lactoferrina
- lisozima
- fosfatase alcalina
- colagenase
Grânulos azurófilos (primários):
- mieloperoxidase
- proteínas catiónicas: aumentam a permeabilidade vascular, causam quimiotaxia
- hidrólases ácidas
- elastase
- colagenase
- ativador de plasminogénio
NOTA: As proteases neutras degradam a matriz extracelular e são controladas por antiproteases como alfa1-antitripsina e alfa2-macroglobulina.
38
Qual o papel dos radicais livres derivados do oxigénio?
H2O2 superóxido (O2-) e radicais hidroxilo (OH).
Efeitos:
- lesão da célula endotelial: aumento da permeabilidade vascular
- inativação das antiproteases: atividade não inibida das proteases
- lesão a vários tipos celulares: células tumorais, hemácias, células parenquimatosas
- metabolitos do oxigénio destoxificados por antioxidantes: proteínas séricas ceruplasmina e ransferrina, enzimas superóxido-dismutase, catálase e glutationa-peroxidase
- efeitos finais na lesão tecidular dependentes do equilibro entre a sua produção e inativação
39
Que neuropéptidos existem?
- taquiquininas
- neuroquinina A
- sustância P: transmissão da dor, regulação da pressão sanguínea, estimulação da secreção de células endócrinas e imunitárias, potente mediador, aumento da permeabilidade vascular
40
Como se classifica a reação inflamatória de acordo com a natureza do exsudado?
- serosa
- catarral ou mucosa
- fibrinosa
- purulenta
- hemorrágica
41
O que é a inflamação serosa?
Predomínio de edema: exsudado.
Pode evoluir para inflamação fibrinosa ou purulenta.
Ocorrência:
- cavidades serosas: pleural, pericárdica, peritoneal
- 1ª fase de pneumonias
- queimaduras (vesículas)
- febre aftosa: estomatite vesicular
Causas:
- agentes pouco patogénicos
- pele: queimaduras, venenos, traumatismos
- canal vertebral e cavidade cerebral: bactérias, vírus
- pulmão: bactérias, vírus, clorofórmio, éter
42
Qual o aspeto macroscópico e microscópico da inflamação serosa?
Macroscópico:
- líquido aquoso nas cavidades ou tecidos
- pode ser turvo
Microscópico:
- hiperémia
- presença de precipitado rosa
- pouca fibrina
- alguns leucócitos e eritrócitos
43
O que é a inflamação catarral ou mucosa?
Predomínio de muco (proteção).
- inflamação mucopurulenta: muco e pus
- inflamação mucofibrinosa: muco e fibrina
Causas:
- bactérias ou vírus pouco virulentos
- alimentos irritativos
- excesso de alimentos
- anti-sépticos
44
Qual o aspeto macroscópico e microscópico da inflamação catarral?
Macroscópico
- presença de muco
Microscópico:
- aumento das células mucosas
- perda das superfícies epiteliais
- hiperémia
- infiltração de células inflamatórias
45
O que é a inflamação fibrinosa?
Predomínio de fibrina (proteção contra a perda de sangue das mucosas necrosadas e da ação irritativa nos tecidos).
Ocorrência:
- membranas mucosas e serosas
- pericárdio, faringe, alvéolos pulmonares, pleura, peritoneu, sinoviais, intestino
Causas:
- peripneumonia contagiosa dos bovinos
- vírus de laringotraqueíte
- enterite fibrinosa dos suínos
- enterite
- peritonite infeciosa
Evolução:
- exsudado fibrinoso pode ser removido
- organização (presença de fibroblastos e vasos sanguíneos): formam-se aderências que impedem os movimentos e funções normais (pericárdio)
46
Qual o aspeto macroscópico e microscópico da inflamação fibrinosa?
Macroscópico:
- focos esbranquiçados e irregulares
- aspeto turvo, rugoso e sem brilho (ou viloso)
- formação de moldes com forma de brônquios/bronquíolos: expelidos com a tosse junto com as fezes (moldes do intestino)
Microscópico:
- aspeto rosado com detritos celulares
- fibrina sob a forma de fibrilas acidófilas
- fibrina pode ter um aspeto denso não fibrilar e estar aderente às superfícies
- fibrina associada a necrose de coagulação
- tecidos subjacentes hiperémicos
47
Que subtipos de inflamação fibrinosa existem?
Inflamação crupal:
- formação de pseudomembranas que se destacam facilmente
- mucosas da faringe, laringe, traqueia, brônquios, intestino
- animais podem eliminar moldes de fibrina
Inflamação diftérica (homem - difteria, animais - difteróide):
- formação de pseudomembranas intimamente aderentes aos tecidos
- "Fusobacterium necrophorum" (enterite difteróide dos vitelos)
- inflamação sero-fibrinosa: edema e fibrina
- inflamação fibrino-purulenta: fibrina e pus
48
O que é a inflamação purulenta?
Predomínio de pus e presença de muitos PMN’s vivos ou mortos, células necrosadas dos tecidos e exsudado.
- abcesso: coleção de pus circunscrito
- fleimão: difusão de pus nos tecidos
- empiema: acumulação de pus em cavidades naturais
Causas:
- bactérias piogénicas: "Corynecbacterium sp",
"E. coli", "Staphylococcus sp", "Streptococcus sp"
Evolução:
- necrose supurada: característica da inflamação purulenta, resposta violenta contra agentes patogénicos
- quando a reação é extensa e prolongada origina-se toxémia
49
Qual o aspeto macroscópico e microscópico da inflamação purulenta?
Macroscópico:
- exsudado purulento
- cor branca amarelada ou esverdeada
- consistência cremosa mais ou menos fluida (quase sólida)
Microscópico:
- hiperémia
- fibrina, macrófagos e número elevado de neutrófilos
50
O que é a inflamação hemorrágica?
Exsudado com predomínio de glóbulos vermelhos, fibrina e proteínas plasmáticas.
- prognóstico reservado
Causas:
- microrganismos muito patogénicos
- venenos
- alteração grave do endotélio
- estase venosa
Ocorrência:
- carbúnculo
- pasteurelose
- riquetsiose
- pneumonia hemorrágica
- leptospirose
51
Qual o aspeto macroscópico e microscópico da inflamação hemorrágica?
Macroscópico:
- superfícies e tecidos com material avermelhado
- consistência gelatinosa mais ou menos fluída
Microscópico:
- muitos glóbulos vermelhos fora dos vasos
- hiperémia
- fibrina e proteínas plasmáticas
- leucócitos
52
Como evolui a inflamação aguda?
Pode originar:
- resolução completa com regeneração das células e restauração do local da inflamação aguda ao normal
- cura por reposição de tecido conjuntivo: cicatrização após substancial destruição tecidular/quando a inflamação ocorre nos tecidos que não regeneram/quando há exsudação abundante de fibrina
- formação de abcesso
- progressão para uma diferente resposta inflamatória (inflamação crónica)
53
Como evolui o processo inflamatório?
- penetração de corpo estranho ou um agente vivo num hospedeiro: reação inflamatória aguda (exsudado com neutrófilos e fagócitos mononucleados)
- leucócitos fagocitam o invasor e tentam destruí-lo ou neutralizá-lo
- finalidade atingida: resolução do processo
- agente agressor persiste: evolução para inflamação crónica, se não existirem fatores quimiotáticos para os neutrófilos
Se o agente patogénico continuar a persistir em altas concentrações, pode estimular a maturação dos fagócitos mononucleados, que coalescem e se dividem, originando um granuloma maturo (corpo estranho).
Se o agente persistir e as linfocinas estimularem os macrófagos estes sofrem hipermaturação, evoluindo para células epitelióides e originando um granuloma epitelióide, que persiste até à destruição do agente patogénico.
54
O que é a inflamação crónica?
Abundante infiltração linfocitária ou plasmocitária que traduz uma forte reação imunitária local.
- fenómenos exsudativos ausentes ou muito atenuados
- atividade macrofágica moderada
- fibrose cicatricial pouco marcada mas condiciona a gravidade da lesão (hepatite crónica)
- presença de infiltrado linfoplasmocitário indica apenas o desenvolvimento da reação imunitária local (não o tempo de evolução das lesões)
- acompanha inflamações prolongadas devido à persistência do agente agressor mas pode também caracterizar reações de evolução rápida como infeções virais (encefalites crónicas)
- fibrose inflamatória hipertrófica: aumento de volume e consistência do tecido atingido (possível confundir macroscopicamente esta lesão com uma neoplasia)
- por vezes, a fibrose inflamatória é atrófica e a dimensão do órgão é inferior ao normal: hiperplasia epitelial associada a reparação cicatricial (epiderme, à volta dos orifícios das fístulas cutâneas, mucosa das trompas nas salpingites crónicas)
- pode ter duração prolongada
- inflamação ativa, destruição tecidular e tentativas de cicatrização ocorrem simultaneamente
55
Quais as características microscópicas da inflamação crónica?
- fenómenos exsudativos ausentes ou muito atenuados
- linfócitos, plasmócitos e macrófagos
- pode estar presente fibrose cicatricial
56
Como surge a inflamação crónica?
Após inflamação aguda, devido à persistência do estímulo desencadeador ou a uma interferência na normal cicatrização.
Resultado de surtos repetidos de inflamação aguda.
Resposta latente de baixa intensidade que não segue a inflamação aguda clássica (forma insidiosa):
- infeção persistente por microrganismos de baixa toxicidade mas que desencadeiam reação imunológica: bacilos da tuberculose, vírus
- exposição prolongada a substâncias não degradáveis e potencialmente tóxicas: silicose e abestose nos pulmões
- reações imunes, em particular as perpetuadas contra os próprios tecidos do indivíduo: doenças autoimunes
57
Quais as características histológicas da inflamação crónica?
- infiltração por células mononucleadas: macrófagos, linfócitos, plasmócitos
- destruição tecidular
- reposição do tecido conjuntivo da lesão por um processo que envolve a proliferação dos vasos sanguíneos (angiogénese) e fibrose
58
O que são macrófagos?
Elementos importantes na inflamação crónica devido ao grande número de produtos biologicamente ativos que podem segregar.
Derivados dos monócitos do sangue periférico induzidos a migrar através do endotélio por agentes quimiotáticos:
- C5a
- fibrinopeptídeos
- citocinas (PQM-1)
- fator de crescimento derivado das plaquetas
- fragmentos de colagénio
- fibrinonectina
A segregação dos macrófagos é ativada por linfocinas, que são produzidas por células T imunes ativadas ou fatores não imunes (endotoxina).
59
Que substâncias segregam os macrófagos?
- proteases neutras
- fatores quimiotáticos
- metabolitos do ácido araquidónico
- metabolitos reativos de oxigénio
- componentes do complemento
- fatores de coagulação
- fatores de crescimento
- citocinas (IL-1, FNT)
- outros fatores (FAP, alfa-interferão)
60
Que alterações induzem os produtos secretores dos macrófagos?
Alterações características da inflamação crónica:
- destruição tecidular: protease, radicais livres derivados de oxigénio
- neovascularização
- proliferação de fibroblastos: fatores de crescimento
- acumulação de tecido conjuntivo: citocinas, fatores de crescimento
- "remodelagem”: colagenases
61
Qual o papel dos linfócitos na inflamação crónica?
- linfócitos mobilizados por anticorpos, reações imunes mediadas por células e reações não-imunológicas
- relação recíproca com macrófagos na inflamação crónica
- ativados por contacto com antigénio e inespecificamente por endotoxinas bacterianas
- linfócitos ativados produzem linfocinas sendo os principais estimuladores dos monócitos e macrófagos (particularmente, gama-interferão)
- macrófagos ativados produzem monocinas que influenciam a função das células B e T
NOTA: Macrófago ativa linfócito por monocinas, linfócito ativa macrófago por linfocinas.
62
Como decorre a reparação de tecido conjuntivo na inflamação crónica?
A destruição tecidular na inflamação crónica envolve as células parenquimatosas e estrutura do estroma, logo a reparação não pode ser realizada apenas através da regeneração das células parenquimatosas.
A reparação envolve substituição por tecido conjuntivo, produzindo eventualmente fibrose e cicatrização.
Componentes do processo:
- angiogénese: formação de novos vasos sanguíneos
- migração e proliferação de fibroblastos
- deposição de matriz extracelular
- “remodelagem”: maturação e reorganização do tecido fibroso
63
Quais as etapas fundamentais da angiogénese?
- degradação enzimática da membrana basal do vaso de origem
- migração de células endoteliais
- proliferação de células endoteliais
- maturação e organização nos tubos capilares
64
Quais os fatores de crescimento que induzem a angiogénese (inflamação crónica)?
- fator de crescimento dos fibroblastos: media todas as etapas na angiogénese
- fator de permeabilidade vascular ou fator de crescimento endotelial vascular: causa angiogénese e aumento da permeabilidade
65
Que fatores de crescimento influenciam a migração e proliferação dos fibroblastos (inflamação crónica)?
- fator de crescimento: derivado das plaquetas
- fator de crescimento endotelial
- fator de crescimento dos fibroblastos
- TGF-beta
66
Qual o papel do "Transforming growth factor-beta" (inflamação crónica)?
Produzido por plaquetas, macrófagos e outras células e libertado na forma inativa.
Ações:
- quimiotaxia de monócitos
- favorece a deposição de tecido fibroso
- induz migração e proliferação de fibroblastos
- inibe degradação da matriz extracelular pelas metaloproteinases
- aumenta síntese de colagénio
67
O que é a inflamação granulomatosa?
Caracterizada pelos granulomas, conjuntos focais e organizados de fagócitos mononucleares ou células epitelióides.
A formação de um granuloma indica que uma substância estranha resistiu à ação da inflamação aguda e está a ser aprisionada e destruída por elementos maturos do sistema fagocitário mononuclear.
NOTA: No granuloma também podem existir linfócitos, plasmócitos, neutrófilos e necrose central.
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Quais os estádios de evolução dos granulomas?
- desenvolvimento de infiltrado de células mononucleares fagocitárias jovens
- maturação e agregação das células num granuloma maturo (corpo estranho)
- hipermaturação das células num granuloma epitelióide: pode coexistir com necrose (granuloma epitelióide necrosante)
A acumulação e número de células epitelióides é acelerado se o hospedeiro já tiver contactado previamente com esse antigénio (reação de hipersensibilidade retardada).
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Que tipos de granulomas existem?
Granulomas de corpo estranho relativamente inertes
Granulomas imunes formados por reações mediadas por células T imunes a antigénio pouco degradáveis
- linfocinas (gama-interferão de células T ativadas) induzem transformação de macrófagos em células epitelióides e células gigantes multinucleadas
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Como se originam os macrófagos?
A partir de monócitos do sangue estimulados por granulomas maturos/de corpo estranho.
NOTA: A hiperestimulação de monócitos origina células epitelióides e, consequentemente, granulomas epitelióides.
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Qual a relação entre a persistência dos granulomas e os macrófagos?
A persistência dos granulomas resulta da longa sobrevivência ou multiplicação dos macrófagos.
Granulomas de renovação baixa (low turn-over):
- provocados por substâncias inertes, abundantes em macrófagos (carvão)
- emigração exógena e proliferação endógena baixas
- lesões perduram devido ao tempo longo de vida dos macrófagos (4 a 6 semanas)
Granulomas de renovação alta (high turn-over):
- induzidos por substâncias tóxicas ("Mycobacterium")
- substância irritante em pequenas proporções nos macrófagos
- sobrevivem devido à alta capacidade de multiplicação e emigração dos macrófagos
- tempo de vida dos macrófagos curta (alguns dias)
- persistem até à destruição do agente, podendo emigrar ou morrer
- elementos mais maturos como células epitelióides e macrófagos ativados podem evoluir para formas menos maturas.
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Qual a morfologia da inflamação granulomatosa?
Fagócitos mononucleares jovens:
- pequenos
- redondos
- superfície lisa
- núcleo heterocromático
Fagócitos ativados:
- macrófagos
- células maiores achatadas
- sulcos e saliências
- prolongamentos em contacto com outros macrófagos (sem fusão)
Células epitelióides:
- maiores
- citoplasma extenso, pálido e eosinófilo
- aparelho de Golgi e RER muito desenvolvidos
- prolongamentos que se interligam com os das células vizinhas
- muito ativas na pinocitose, degradação, exocitose e destruição de microrganismos
- capacidade de fagocitose inferior à dos macrófagos
- atividade secretora superior à dos macrófagos
- agrupamento em paliçada: aspeto pseudoepitelial
Células gigantes:
- dimensões variadas
- várias dezenas de núcleos resultantes da fusão dos macrófagos (induzida por citocinas)
- células gigantes de Muller (granulomas de corpo estranho): forma e distribuição de núcleos irregular
- células gigantes de Langhans (granulomas da tuberculose): globosas, com núcleos à periferia em coroa ou ferradura
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Como se classificam os granulomas atendendo à sua etiologia?
Granulomas por corpos estranhos exógenos:
- material de sutura e próteses
Granulomas por corpos estranhos endógenos:
- necrose da gordura
- cristais de urato de Na
Granulomas infeciosos:
- actinomicose: "Actinomyces bovis" (Gram+)
- actinobacilose: "Actinobacillus lignieresi" (Gram-)
- coligranuloma: "E. coli" (Gram-)
- tuberculose: "Mycobacterium sp."
- paratuberculose: "Mycobacterium paratuberculosis"
- aspergilose: "Aspergillus fumigatus" (PAS+)
- parasitas: helmintes, voso de Shistosomas
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O que é a reação granulomatosa e qual a sua especificidade?
Surge quando a inflamação aguda é ineficaz ou inadaptada para destruir ou neutralizar o agente agressor.
- reação inflamatória aguda: inespecífica, desencadeada por vários mecanismos a partir da alteração celular, qualquer que seja a natureza do agressor
- reação granulomatosa: biologicamente específica, em particular na presença de uma resposta imunitária celular desencadeada contra um antigénio de um certo agressor
NOTA: Ocorre também em estados patológicos em que as funções líticas dos macrófagos são deficientes.
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Quais os agentes que provocam a reação granulomatosa?
- substâncias inertes (exógenas ou endógenas) sem ação tóxica ou quimiotática para desencadear reação exsudativa
- substâncias com quimiotatismo seletivo para macrófagos: complexos imunes (granulomas das reações alérgicas)
- agentes infeciosos/parasitas dos macrófagos (Mycobactérias, micoses, protozoários) não acessíveis a fatores líticos do plasma nem polimorfonucleares: suscitam reação imunitária celular porque o agente agressor não é degradado pelo macrófago ou é degradado lentamente
- substâncias estranhas: sílica, cristais de urato de sódio
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Quais os efeitos sistémicos da inflamação crónica?
Febre:
- causada pela libertação de IL-1, FNT e IL-6.
- ativa macrófagos e linfócitos
- IL-1 e FNT interagem com recetores vasculares nos centros termorreguladores do hipotálamo e induzem a produção local de PGE2: estimulação de nervos simpáticos, vasoconstrição de vasos cutâneos
Leucocitose:
- devida à libertação acelerada de células medulares induzida por IL-1 e FNT
- causada pela proliferação dos percursores na medula óssea por fatores estimuladores de colónia
Elaboração de proteínas da fase aguda pelo fígado:
- proteína C-reativa e amilóide A
- induzida pela libertação de IL-1, FNT e IL-6
Outras reações da fase aguda:
- sonolência
- hipotensão
- lipólise
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O que é a reparação?
Regeneração dos tecidos lesados por célula parenquimatosas do mesmo tipo e substituição por tecido conjuntivo.
Engloba a renovação celular e cicatrização de feridas.
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Quanto a renovação celular, que tipos de células existem?
Células lábeis:
- boa capacidade de regeneração e renovação
- epiderme, epitélio das mucosas, epitélio do trato gastrointestinal
Células estáveis:
- boa capacidade de regeneração
- pouca capacidade de renovação
- hepatócitos, epitélio dos tubos renais, ácinos pancreáticos
Células permanentes:
- sem capacidade regenerativa
- células nervosas, células musculares cardíacas, músculo esquelético
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Qual a distinção entre cicatrização de primeira intenção ou segunda intenção?
Cicatrização de primeira intenção:
- incisão cirúrgica limpa com bordos aproximados
- rapidamente preenchida por coágulo
Cicatrização por segunda intenção:
- quando há perda mais extensa de tecido: enfarte, ulceração, formação de abcessos e grandes feridas
- tecido de granulação abundante cresce a partir das margens para preencher o defeito
- contração da ferida pelos miofibroblastos: defeito acentuadamente reduzido
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Como evolui a cicatrização de feridas (primeira intenção)?
Dia 1:
- neutrófilos das margens infiltram o coágulo
- surgem mitoses nas células basais epiteliais
- encerramento epitelial às 24-48 horas
Dia 3:
- neutrófilos substituídos por macrófagos
- surge tecido de granulação
Dia 5:
- espaço de incisão preenchido com tecido de granulação
- ponto máximo da neovascularização
- aparecem fibrilas de colagénio
- proliferação epitelial no seu máximo
Segunda semana:
- proliferação de fibroblastos: acumulação contínua de colagénio
- inflamação e vasos recém-formados desaparecem
Segundo mês:
- fibrose: tecido conjuntivo sem inflamação coberto por epiderme intacta
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Que mecanismos estão envolvidos na cicatrização de feridas?
Interações entre células e entre células e matriz
Síntese de colagénio, degradação e remodelagem
Fatores de crescimento: fator de crescimento epidérmico, fator de transformação do crescimento (α e β), fatores de crescimento dos fibroblastos, fator de crescimento derivado das plaquetas
- quimiotaxia de monócitos
- migração e proliferação de fibroblastos
- angiogénese
- síntese de colagénio
- secreção de colagenase
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Que fatores modificam a intensidade da resposta inflamatória e qualidade da reparação?
Fatores sistémicos e locais:
- suprimento sanguíneo adequado
- estado nutricional do hospedeiro
- existência ou não de infeção
- existência ou não de Diabetes mellitus
- terapêutica com glucorticóides: impede o processo inflamatório ou de reparação
- níveis adequados de leucócitos em circulação
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Como se equilibram a síntese e degradação de colagénio?
A síntese de colagénio é estimulada por fatores de crescimento e citocinas libertadas por leucócitos e fibroblastos.
A acumulação de colagénio depende do ritmo de síntese e degradação pelas metaloproteinases secretadas por fibroblastos e leucócitos
- indução: fatores de crescimento e citocinas
- inibição: “fator de transformação do crescimento beta”
Colagenases ativadas são rapidamente inibidas por inibidores tecidulares específicos das metaloproteinases (produzidos por células mesenquimatosas).
- colagénio cutâneo adulto: tipo I
- colagénio depositado no início no tecido de granulação: tipo III, mais tarde substituído pelo I
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Como se desenvolve a resistência da ferida?
As fibras de colagénio são responsáveis pela resistência da ferida.
Recuperação progressiva da força elástica devida à grande síntese de colagénio (excede a degradação) e aumento de tamanho das fibras colagénicas.
Cicatrização engloba fenómenos de inflamação precoce, seguida por fibroplasia (tecido de granulação) e finalmente deposição de matriz extracelular, “remodelagem” e fibrose.
Final da primeira semana:
- 10% normal
- depende da sutura cirúrgica e adesão dos tecidos
