Biologia do processo neoplásico Flashcards
O que é a neoplasia?
Crescimento tecidular novo por células com origem em tecidos normais mas que sofreram modificações genéticas transmissíveis à descendência, permitindo que sejam insensíveis aos mecanismos de controlo de
crescimento e se expandam para lá dos seus limites anatómicos.
- neoplasia maligna: tumor, cancro
Que tipos de tumores existem?
Benignos:
- não invadem tecidos envolventes
- não sofrem metastização
- raramente causam a morte do portador
- benignos com comportamento maligno (localização e dimensão)
Malignos:
- crescem e invadem tecidos envolventes: não sujeitos à inibição por contacto
- capacidade ilimitada de metastização (disseminam-se à distância) devido ao aumento da motilidade celular e diminuição da adesividade celular
- independentes dos mecanismos moleculares de proliferação: resistem aos indutores da apoptose e imunidade citotóxica
- estimulam a angiogénese
- frequentemente causam a morte do portador
NOTA: Tumores do sistema nervoso central: sempre malignos mas raramente se metastizam.
Por que é que os tumores malignos provocam geralmente a morte do portador?
- são espoliadores
- afetam gravemente a capacidade funcional dos órgãos e sistemas
- interferem nos mecanismos de homeostasia
- comprimem e destroem estruturas vitais
Que características celulares e tecidulares são indicativas de malignidade?
Celulares:
- maior volume
- maior relação núcleo/citoplasma
- maior basofilia do citoplasma
- vários núcleos
- núcleo hipercrómatico (muito negro) devido ao aumento de DNA
- núcleos deformados com chanfraduras
- mais nucléolos ou nucléolos muito volumosos
- elevado índice mitótico
- anisocitose: hemácias de diferentes tamanhos numa amostra de sangue
- anisocariose: variação do tamanho e forma do núcleo entre células
Tecidulares:
- perda de organização
- desregulação ou perda de função
Quais alterações celulares pré-neoplásicas?
Ocorrem em resposta a agressões e alterações fisiológicas da célula, aumentando o risco de desenvolvimento de uma neoplasia.
São reversíveis, ao contrário das alterações neoplásicas.
- hiperplasia: aumento do número de células
- metaplasia: transformação de um tecido diferenciado para outro tecido diferente (comum em tumores epiteliais)
- displasia: crescimento desordenado de células (geralmente tecido epitelial)
Como se classificam as neoplasias?
Com base na origem das células que sofreram transformação neoplásica.
- mesenquimatosos: origem nas células formadas a partir da mesoderme
- epiteliais: origem nas células formadas a partir da ectoderme ou endoderme
- exceção: tumores malignos com sufixo “oma” (mastocitoma, linfoma, melanoma, mesotelioma)
Como se nominam os tumores epiteliais?
Benignos:
- adenomas: aparência ou origem glandular (adenoma sebáceo, adenoma das glândulas hepatóides)
- papilomas: superfície epitelial
- pólipos: superfície mucosa
Malignos:
- carcinomas ou adenocarcinomas (carcinoma espinocelular, carcinoma da mama, carcinoma hepatocelular)
Qual é a nomenclatura particular dos carcinomas (tumores epiteliais)?
- esquirrosos: intensa formação de estroma fibroso
- escamosos: metaplasia escamosa
- mucinosos: intensa produção de muco
- “in situ”: tumor não invade a membrana basal nem o estroma do tecido
Qual a nomenclatura particular de todos os tumores?
Indiferenciados ou anaplásicos:
- não se determina o tipo da célula de origem
Mistos:
- constituídos por diversos tipos de células, de origem mesodérmica/endodérmica/ectodérmica
- surge a partir de uma única célula pluripotente ou totipotente capaz de se diferenciar em qualquer tipo de tecido
- tumores mistos benignos da mama, teratomas
Nomenclatura tumoral igual à da medicina humana, com exceção de:
- melanocitoma: tumor benigno originado nos melanócitos (em humanos, um melanocitoma/melanoma é maligno)
- hemangiopericitoma
- carcinoma enzoótico do etmóide
Qual a nomenclatura particular dos tumores malignos?
Classificação quando à evolução:
- estádio (1 a 4): define a evolução clínica do tumor
- grau (1 a 3): define o grau de diferenciação celular do tumor
Qual a relação entre o grau de diferenciação celular e tumores malignos?
A diferenciação é o processo evolutivo pelo qual as células adquirem características morfológicas, organizacionais e funcionais que permitem distinguir um tecido relativamente a outros.
Em regra, os tumores malignos são menos diferenciados que os benignos, o que aumenta a sua variabilidade morfológica.
Assim, surgem células bizarras com comportamento agressivo, denominadas anaplásicas.
Quais as fases da proliferação celular?
- G1: pré-sintética
- S: síntese de DNA
- G2: pré-mitótica
- M: mitótica
Pontos de controlo:
- entre G1 e S: deteção de danos no DNA
- entre G2 e M: deteção de erros no DNA e sua multiplicação
Quando se detetam erros as células entram em apoptose e morrem.
Células quiescentes:
- estado G0
- não entram no ciclo celular: não se dividem
- maioria das células em indivíduos adultos
Quais são os mecanismos de regulação das populações celulares?
Tecidos labeis:
- divisão contínua
- mais suscetíveis a originarem tumores
- epitélio de revestimento da pele, cavidade oral
Tecidos estáveis:
- quase sempre em G0
- entram em G1 quando necessário, tornando-se ai suscetíveis a originar neoplasias
Tecidos permanentes:
- constantemente em G0
- não originam tumores
De uma forma sucinta, como funciona o crescimento tumoral?
As células neoplásicas escapam aos limites de crescimento e divisão celular.
- independentes dos fatores de crescimento externos e factos de inibição
- sem suscetibilidade a sinais de apoptose
- imortais e em constante divisão celular
Período de latência: período de tempo desde o aparecimento da primeira célula neoplásica até a neoplasia se tornar clinicamente detetável (1 cm de diâmetro, 1 grama, 109 células)
Como evoluem os tumores?
O aparecimento de uma neoplasia tem início numa única célula, através de um processo sequencial de mutação/seleção (carcinogénese).
Iniciação:
- induzida por exposição única a agente carcinogénico genotóxico
- mutação de um gene, equipando a célula com maior capacidade de proliferação ou resistência à apoptose
- irreversível
Promoção:
- aplicação repetida de agente carcinogénico não mutagénico/não genotóxico
- proliferação das células iniciadas
- reversível
Progressão:
- fase final da evolução tumoral
- induzida frequentemente por segunda mutação e alterações epigenéticas
- conversão de um tumor benigno em maligno (em fase mais avançada, em tumor metastático)
- irreversível
Como se desenvolve a Hematúria Enzoótica Bovina?
- bovinos ingerem feto comum que contém Ptaquilósido
- danos no DNA que podem ser reparados ou provocar mutação em genes chave
- iniciação: confere-se à célula resistência à apoptose, proliferação, invasão
- animal infetado com Papiloma vírus Bovino BPV2
- promoção: imunossupressão
- progressão (10 semanas pós-exposição): neoplasia torna-se maligna
Por que se diz que os tumores têm grande heterogeneidade?
- todos os tumores se originam de uma única célula geneticamente alterada que se multiplicou descontroladamente
- a instabilidade das células tumorais durante a replicação permite que se acumule um conjunto de alterações genéticas
- originam-se vários subclones com características distintas: uns deles vão ser mais propícios a proliferar e inibir a resposta imunitária do que outros
- o subclone com vantagens seletivas irá então predominar face a outros e multiplicar-se exponencialmente no organismo
NOTA: A quimioterapia pode eliminar um tumor, mas este voltar a aparecer mais tarde pois os fármacos apenas tinham efeito contra um tipo de células.
O que é o microambiente tumoral?
O tumor é constituído por parênquima (células tumorais) e estroma (estruturas de suporte não neoplásicas), tal como todos os outros tecidos.
Estroma tumoral:
- matriz extracelular: colagénio, proteoglicanos e outros
- células inflamatórias: linfócitos, plasmócitos e outros
- fibroblastos
- vasos sanguíneos: endotélio
NOTA: Cada tumor tem um microambiente favorável: tumor da bexiga metastiza no cérebro, tumor do colon metastiza no fígado, tumor da mama e próstata metastiza no osso.
Qual a relação entre a inflamação e tumores?
Alguns tumores encontram-se altamente infiltrados por neutrófilos, macrófagos, plasmócitos, linfócitos:
- células atraídas por citocinas e quimiocinas libertadas por células tumorais ou células mono/polimorfonucleares infiltradas no estroma tumoral
- libertam mediadores químicos da inflamação e originam uma resposta imunitária ao tumor
Regra geral, a inflamação não protege o individuo contra o tumor.
Muitos processos inflamatórios aumentam o risco de aparecimento de cancro nos órgãos infetados.
- vacina para gatos pode originar sarcomas na zona de injeção (produção de hidroxilo de etileno)
Qual a relação entre a angiogénese e o crescimento tumoral?
O crescimento tumoral depende da quantidade de volume sanguíneo que chega para nutrir as células tumorais.
Na angiogénese formam-se novos vasos a partir de pré-existentes, essencial à transição de tumores pequenos para grandes e potencialmente invasivos. Também estimula a produção de fatores de crescimento tumorais, colagénio e acima de tudo, permite a metastização.
O que é o “switch” angiogénico?
- ocorre quando os nutrientes e oxigénio são insuficientes para as células neoplásicas (tumor com 2 mm)
- tumor expressa fatores pro-angiogénicos em maior quantidade graças à libertação de fatores angiogénicos (VEGF)
- fatores ligam-se a vasos pré-existentes e promovem a proliferação/migração de células endoteliais
- vasos sanguíneos tumorais mais dilatados, permeáveis e instáveis que vasos normais
Como ocorre a metastização?
As células adquirirem mobilidade e invadem outros órgãos e tecidos do corpo.
- via trans-celómica
- via linfática: comum em carcinomas
- via sanguínea: comum em sarcomas
NOTA: A metastização causa 90% das mortes por cancro. No diagnóstico inicial cerca de 30% dos tumores já têm metástases.
O que requer a metastização?
- invasão da matriz extracelular
- invasão dos vasos sanguíneos ou linfáticos
- extravasamento das células tumorais
- colonização das metástases formadas
Quais as etapas de invasão e metastização?
Perda de adesão:
- perda da produção de caderinas pelas células tumorais
- destruição de estruturas de adesão (desmossomas)
- separação das células tumorais do tumor principal
Capacidade de invasão:
- degradação da matriz extracelular e membrana basal
- produção excessiva de proteases
- penetração do tecido envolvente
Migração através da parede vascular:
- estimulada por actina e outros fatores
Formação de êmbolos:
- interação entre células tumorais e endotélio durante o seu percurso nos vasos sanguíneos ou linfáticos
- plaquetas envolvem êmbolos para impedir o ataque das células imunitárias
- metástases integram com moléculas de adesão nas células endoteliais para sair dos vasos sanguíneos
Após extravasamento, o organismo forma um microambiente favorável às células tumorais.
Quais as repercussões sistémicas das neoplasias?
Grande variedade de efeitos negativos no organismo.
Diretos - Expansão da neoplasia e compressão:
- vasos sanguíneos: pode originar necrose, hemorragia, congestão, derrames cavitários (edema)
- rutura (parede gástrica)
- tumores cerebrais: incapacidade de expansão (crânio envolve cérebro), compressão do tecido adjacente, necrose de liquefação e morte
Indiretos ou paraneoplásicos:
- resulta da ação das substâncias produzidas pelas células neoplásicas (não da ação direta da neoplasia primitiva ou suas metástases)
- importante para diagnósticos oncológicos precoces e avaliação da evolução da terapêutica antineoplásica
Que síndromes paraneoplásicas existem?
- caquexia: magreza extrema, o tumor consome grande parte da energia e nutrientes
- endocrinopatias: devido ao aumento de células neoplásicas produtoras de hormonas (distúrbio hormonal associado a neoplasia específica)
- síndromes músculo-esqueléticas: osteopatia hipertrófica resulta do aumento da produção de hormona de crescimento (associada a tumores torácicos que ocupem muito espaço)
- síndromes hematológicas e vasculares
- síndromes neurológicos
- síndromes dermatológicos
Quais as etiologias dos tumores?
Hereditária ou mutação adquirida.
A hereditariedade é transmissão genética entre gerações: o animal nasce com uma cópia do gene defeituoso em cada célula.
Neoplasias hereditárias:
- aparecem em animais mais jovens
- formam tumores bilaterais nos órgãos pares
- ocorrência de múltiplos tumores primários
- família do animal com história de cancro
As raças mais resistentes e pouco suscetíveis são os rafeiros, devido à grande diversidade genética.
Por outro lado, o aparecimento de neoplasias é muito comum no pastor alemão e boxer.
Em que consiste a mutação adquirida?
- ocorre em células somáticas
- não transmitida à descendência
- surge devido a fatores intrínsecos ou extrínsecos
Intrínsecos - Produtos do metabolismo normal:
- radicais livres
- hidrólise do ADN
- erros do ADN polimerase
- alterações no comprimento ou atividade dos telómeros
- aberrações cromossómicas
Extrínsecos:
- agentes químicos: ambiente, água, ar, medicamentos, fumo do tabaco, alimentos
- agentes físicos: radiação UV, raios X, radiação gama (radioterapia), radioisótopos (rádon)
- agentes infeciosos: muito frequentes, atingem a maioria dos animais
Em que consiste “Hallmarks of Cancer”?
Conjunto de “áreas” envolvidas na formação e desenvolvimento do cancro. Os hallmarks são constantemente alterados e existem terapias para cada “área”.
Em 2000, a investigação focava-se na célula neoplásica em si - Visão reducionista.
Atualmente, o foco está no estroma tumoral e seu microambiente (células inflamatórias, vasos sanguíneos), uma vez que o tumor depende disso para crescer e espalhar pelo corpo - Seed and Soil Theory.
