Hyperlipidémies et pharmacologie cardiovasculaire Flashcards
Quels sont les 4 composantes du Bilan lipidique standard
Cholestérol total
Cholestérol LDL
Cholestérol HDL
Triglycérides
Nomme les Lipoprotéines qui contiennent l’apolipoprotéine B/non-HDL-C et qui sont Athérogènes (4)
EN ORDRE DE GRANDEUR croissant
LDL
IDL
VLDL
Chylomicrons
Nomme la seule lopoprotéines qui contient l’ApoA1/HDL-C et qui est
Anti-athérogènes
HDL
Décrit le Métabolisme exogène des lipoprotéines (Étapes)
- Nourriture en gras intestin
- Il libère des AG libres vers des tissus adipeux et muscle
- L’enzyme LPL Fait en sorte de créer un résidu de chylomicron en expulsant un HDL
- Le résidus se rends ensuite au foie en se liant au remnant receptor (LRP)
Explique le cycle des VLDL
- VLDL naissante se lie et reçoivent des esters de cholestérol, Apo CII, CIII et E d’un HDL
- Il deviens un VLDL mature
- Il libère les Apo E, CII et CIII vers un HDL et deviens un résidus de VLDL grâce l’enzyme LPL faisant en sorte de libérer des AG vers des tissus adipeux et musculaire
- Libération d’un LDL et le reste du résidu se rends au foie et lie les ApoB/E receptor
- Recrée des VLDL naissante
V ou F: une particule LDL viens principalement du catabolsime d’un VLDL
OUI
Quels sont les 3 lipoprotéine qui participe directement à la formation du plaque arthérosclérose
LDL, résidu de VLDL (2 principaux) et résidu de chylomicron
V ou F: Les chylomicrons et les VLDL ne peuvent pas passer vers l’intima pour faire des plaques
Vrai
Décrit la progression d’une plaque
Beaucoup de LDL et de remnants VLDL/chilomicrons par dysfonction endotheliale qui entre dans l’intima
- Inflammation (bcp de macrophage et prennent de l’expansion)
Décrit la rupture d’une plaque et la régression
Rupture de la couche endothéliale par l’instabilité de la plaque.
ENsuite des plaquette sanguines et d’autre protéines comme la fibrine viennent résorber le tout pour faire une fibrous cap pour la régression
Lors de la formation d’une plaque quelle étape est à risque de faire un thrombus menant vers un ACV et l’infractus
La rupture d’une plaque trop instable
Nomme une autre lipoprotéine qui doit être mesurée pour obtenir
un bilan lipidique complet
Lp(a)
Comment la Lp(a) est-elle formée
À partir d’un LDLc contenant du LDL (70%) et de la Lp(a) (30%) avec une ApoA qui se fixe à une ApoB par un pont disulfure
Donne les caractéristiques générales de la Lp(a) (6)
- Constituée d’une particule de LDL et d’un
apo(a), liée par un pont disulfure à l’apoB - Les concentrations plasmatiques de Lp(a)
sont principalement déterminées par le
gène LPA (∼90%) - Domaine Kringle qui ressemble au
plasminogène (plasminogène et Lp(a) sont homologue dans l’ADN - 20% des individus ont une concentration
élevée de Lp(a) (>50mg/dl ou >125 mol/L) - Associés aux MCV et sténose aortique
- Transporte des phospholipides oxydés
V ou F: certaine personne à plus de Lp(a) par cause génétique
Nomme le chromosome
Vrai
Chromosome 6
Avoir trop de Lp(a) peut mener à quelles pathologies (6)
-risque AVC
-risque artérielle périphérique
-mortalité système cardio
-mortalité de l’organisme
-sténose aortique
-infarctus
Comment on mesure l’ Impact de la lipoproténe(a) sur l’incidence des maladies
cardiovasculaires
En fonction des catégories de risque (Framingham)
Que prends en compte le score de Framingham chez l’individu
-âge,sexe,[LDL], tension artérielle etc.
V ou F:
Sachant que la Lp(a) augmente le risque de maladies cardio, même si on a un score de Framinham bas, un haut taux de Lp(a) augmente beaucoup ton score
Vrai
Quelles sont les valeurs cibles de Lp(a)
a) qui procure des risque
b)qui n’en procure pas
c) zone grise
a) Plus que 50 mg/dL
b)Moins de 30 mg/dL
c) entre ces concentrations (c’est dans ce cas qu’il faut combiner et prendre en compte le score de Framingham + Lp(a)
Lorsqu’on a un score de Framingham est modéré ou élevé, quelle sont les 2 types de prévention
Secondaire et primaire
Quelle est la population cible de la prévention secondaire
Gens déjà atteint d’une maladie cardiovasculaire
Quelle est la population cible de la prévention primaire et comment on la fait?
Des gens qui n’ont pas eu une maladie cardiovasc, mais qu’on veut rpévenir (20%)
-Habitude de vie
-Introduire traitment avec statine
-Diminue le facteur de risque causal
-On mesure avec apoB
*Si il y a histoire familiale cardiaque: on parle seulement des habitudes de vie
Décrit le mécanisme d’action des statines
Acetyl CoA(proviens alimentation)—»HMG CoA-(inhibteur/statine)-»Mevalonate—-»Farsenyl Pyrophosphate—»Squalene—-»Cholestérol
La statine fait effet dans quel organe?
Foie
Si les statine baisse le taux de cholestérol dans les hépatocytes, quel effet cela fait aux récepteurs LDL présents?
Il y en aura plus
S’il y a plus de LDL receptor dans un hépatocyte, pk c’est bon?
Ce récepteur se fixe à l’Apo-B des LDL—»LDL sortent de la circulation sanguine et les lysosomes de la cellule vont produire du cholestérol
(- de cholestérol dans le sang!)
V ou F:
Ça prends pas d’énergie pour créer un récepteur LDL
Faux! Ça prends de l’énergie, mais au moins on peut le recycler
Dans un hépatocyte, s’il y a trop ou pas assez de cholestérol, qu’arrive-t-il? (Conditions extrêmes)
Apoptose via des senseurs de la cellules (mais on se souviens qu’en blocant la HMG CoA on baisse la qte cholestérol cellulaire donc on en prends dans la circulation et on aime ça
On donne des statine pour qui?
Quand la qte de LDL est supérieure à 5 mmol/L chez un patient
chez des personnes ac=vec d’autre maladies comme l’insuffisance rénal et diabète de type 1
Chez des gens qui ont déjà eu une maladie cardiovasculaire
Si j’ai trop de cholestérol dans la cellule, quel est le processus qui s’active?
Inhibition de la synthèse de LDL récepteur via la DNA
Blocage HMG-coa reductase
Quels sont les 2 autres ressources à notre disposition si les statine ne sont pas suffisante?
Ezetimibe ou inhibiteur de PCSK9
Réduction du risque avec statines:
risque relatif versus risque absolu.
Pk on a pas un absolu?
Des gens subissent quand même des événements mauvais
o 5 cas de myopathies
o 50-100 nouveau cas de diabète de type 2
o 5-10 AVC de nature hémorragique
o 50-100 patients avec douleurs musculaires (à peu près autant dans les groupes
placébo!)
some toute, les statines diminue le rsique d’AVC athéroclérotique et ischémique
Qu’est-ce que le Risque « résiduel » des maladies cardiovasculaires
Malgré qu’on donne des médicament qui aide à 30%, il y a quand même 70% de risque résiduel cardiovasc
Quel type de randomisation le prof aime et décrit-là
La randomisation mendélienne
Distribue aléatoirement les allèles
Identifie une allèle de référence et celle d’effet visant les lipoprotéines
Détermine les facteurs confondants entre les groupes
On compare les résultats entre les groupes sur la maladie cardio vasc
Décrit la méthode de randomisation (si y’a une question de comparer à l’exam)
On a une population placebo et une autre qui subit l’intervention médicale sur le traitement des lipoprotéines
On compare les facteurs confondants dans les groupes
On compare les résultats entre les groupe sur la maladie cardiovasc visée
V ou F: randomiser selon le traitment pas cher
Faux: et c’est pk on vise les allèle!!
Donne un exemple de randomisation mendélienne
PCSK9: les gens avait un risque cholestérol plus faible via une mutation qui réduit le cholestérol induit par des LDL (Diminution de risque de 50%!!!)
Quels sont les 2 méthodes autres que les statine pour réduire le cholestérol LDL (en maximisant le récepteur LDL slay)
Viser PCSK9 par Ac monoclonaux ou protéine RNA therapy
Viser absorption intestinale de cholestérol
Pk on viserait PCSK9?
Sachant que les statines diminue la qte de cholestérol, la cellule est ensuite capable d’exprimer PCSK9 pouvant se lier au récepteur au LDL à l’intérieur de la cellule et également à sa partie extérieur à la cellule. Ça à l’air négatif, car on aurait plus de cholestérol dans le sang. Cependant, en inhibant PCSK9 avec des anticoprs monoclonaux, on diminurait son activité et donc la qte de cholestérol dans le sang! En plus si on le combine à des statine—»Legit adios cholestérol dans le sang (réduit à plus de 60%)
Décrit comment la RNA therapy est utilisée sur PCSK9
C’est en effet un inhibiteur (une protéine) de PCSK9, mais pas un Acmonoclonaux. Il interfère avec PCSK9 mais aussi avec Apo C-III et Apo (a). On inhibe l’entrée du siRNA dans le RE—»amène la déploration des fonctions cellulaires de PCSK9
Inhibe aussi la translation de la RNA
Nomme un Ac monoclonal agissant sur PCSK9 et ses caractéristiques
Evolocumab
Agit dans le foie
réduit de 60% qte de LDL–»stable dans le temps
Diminue le % accident cardiovasculaire (mais il y a quand même un risque résiduel :((()
Pk un inhibiteur de l’absorption intestinal du cholestérol serait intéressant? Décrit et c’est quoi son nom?
C’est l’Ezetimibe
-Agit sur l’intestin en diminuant la qte de cholestérol
-Effet 2e: Il baisse le pool de cholestérol dans le foie, car moins de chylomicrons dans le sang donc stimule les cholestéols receptors
-Petit risque cardiovasc (6%)
Donne le mec d’action de l’Ezetimibe
Il empêche la formation de cholestérol (comme vu plus tôt) en empêchant la sécrétion de free-chol à partir des micelles vers les entérocytes et sa recpature dans les entérocytes
Ainsi, aucun chylomicrons sera dans la lymphe pour transférer dans le sang et produire ses remnants en plus de LDL
Qu’est-ce que l’étude Improve-it
Un étude portant sur la combinaison de statine et d’inhibiteur de l’absorption intestinal de cholestérol. Cela diminue le % event cardiovasculaire mais de façon pas très grande
Quels sont les Points à considérer - Hypolipémiants
Nomme-en 5
Considérer la prise de décision partagée.
* Importance de l’histoire familiale.
* Important d’atteindre les cibles de LDL-C et d’adapter la dose
ou la molécule au besoin.
* Niveaux atteints, pas la panacée.
* Importance des saines habitudes de vie (alimentation, activité
physique, gestion du stress, sommeil, etc.).
* Attention au sentiment de fausse sécurité.
* Prise en charge des douleurs musculaires et de l’effet nocébo.
* Couverture médiatique tend soit à diaboliser les agents
thérapeutiques ou à leur donner des propriétés qu’ils n’ont
pas.
Dit quels sont les 2 étiologies des Hyperlipidémies
Décrit les
Monogéniques
ØCausé par un seul gène (LDLR, APOB, PCSK9, LPL, LPA, etc.)
* Multifactorielles ou polygéniques
ØInteraction entre plusieurs gènes
ØFacteurs environnementaux
Nomme Hyperlipidémies héréditaires qu’on vise dans ce cours et son incidence
Hyperlipidémie pure
Incidence de 1/500
Donne la définition de Hypercholestérolémie familiale (FH)
L’hypercholestérolémie familiale (FH: Familial Hypercholesterolemia) est
une maladie autosomique codominante caractérisée par un taux élevé de
cholestérol à lipoprotéine de faible densité (cholestérol LDL) >95e centile
(selon l’âge et le sexe) ayant un risque élevé de MCV athérosclérotique
prématurée.
Quels sont les 2 aspects pour donner un Diagnostic définitif de HF
1) Un taux élevé de cholestérol LDL (≥ 8,50 mmol/L) ou
2) 40 ans et + : Un taux élevé de cholestérol LDL ≥ 5 mmol/L
Entre 18 et 39 ans : ≥ 4,5 mmol/L
Moins de 18 ans : ≥ 4 mmol/L
On peut dire qu’un patient fait de HF Lorsque associée à au moins l’une de 2 caractéristiques. Lesquelles
1) Un xanthome tendineux ou
2) Une mutation causale de l’ADN observée dans les gènes LDLR,
APOB et PCSK9 chez les patients ou les parents de premier degré
Qu’est ce que le Xanthélasma: un autre apsect clinique de HF
dépôt jaunâtre orangé sur les paupières (20-25%) chez
les individus FH hétérozygotes
- Pas nécessairement spécifique à la FH
- Peut apparaître même, dans certain cas, en présence d’un profil lipidique
apparemment normal (≈50% des cas)
Qu’est ce que des arcs cornéens: un autre apsect clinique de HF
infiltration lipidique du stroma cornéen, formant un anneau
blanchâtre autour de la pupille (parfois demi-lune)
o Non spécifique à la FH après 45 ans
o N’est pas considéré dans la définition des FH
Nomme les Principaux variants génétiques de l’HF en décrivant pk
Gène LDLR => codant pour le récepteur du cholestérol LDL
o 85-90% des cas
o 1600 mutations connues
- Gène APOB => codant pour l’apoprotéine B
o 5-10% des cas
o Principalement Arg3500Gln - Gène PCSK9 => Gène codant pour la proprotéine convertase
subtilisine/kexine type 9
o Moins de 5% des cas
o Gain de fonction
Décrit les 2 forme de prévalence à l’HF (gene)
- Forme hétérozygote: estimé entre 1/200 et 1/500 (1/100 Canadien Français)
- Forme homozygote: 1/1 000 000
Décrit les Risques associés à l’HF (2)
Le risque de maladie coronarienne prématurée est environ 20 fois plus
élevé chez les patients FH non traités
- Le risque de maladie cardiovasculaire athérosclérotique est 5 à 22 fois plus
élevée que chez les normo lipidiques
Complète
Les patients homozygotes peuvent: Présenter la même mutation dans les … du même gène
2 allèles
Quelle caractéristique génique ont des hétérozygotes composés
des mutations différentes dans
chaque allèle du même gène
Quelle caractéristique génique ont des doubles hétérozygotes
des mutations dans deux gènes
différents qui affectent la fonction des récepteurs LDL
Quels sont les 2 critères de diagnostic des HF homozygotes:
La confirmation génétique de deux allèles mutantes pour les gènes
LDLR, APOB, PCSK9 ou LDLRAP1 (LDL receptor adapter protein 1)
ou
* Un niveau de cholestérol > 13 mmol/L chez les patients non traités ou
> 8 mmol/L lorsqu’ils sont traités (indicatif seulement, un niveau plus
bas n’exclue pas la FH homozygote).
Décrit la mutation d’un homzygote HF et à lui seul (c’est la pire que je cherche)
LDL-receptor negative
bcp cholestérol
Décrit la mutation d’un homzoygote (moins pire)
LDL-receptor défectueux
Décrit la mutation d’un hétérozygote HF (moins pire)
ApoB defectueux ou PCSK9 gain de fonction
Décrit la mutation d’un hétérozygote HF (plus pire mais équivalent à celle moins pire homozygote)
Compound heterozygous LDL-receptor ApoB/PCSK9
V ou F: Plus on a de LDL dans le sang lié a des mutations, plus on a des chance d’avoir la maladie de l’artère coronaire
vrai
Si un patient a une mutation positive, décrit le spectre des concentration de cholestérol LDL retrouvé lorsque, 27% des porteurs avaient un taux en bas de 130mg/dl (3,3mmol/L)–»pénétrance incomplète
On retrouve un large spectre de concentrations
En ordre d’âge, place ces énoncés en terme d’atteindre le seuil des maladies cardiovasculaires
a) Severe hypercholestérolimie de naissance (FH)
b) moderate hypercholestérolimie starting in teens
c)modest hypercholestérolimie starting in adulthood
- a)
2.b)
3.c)
*Il existe des lifelong low LDL-C par la génétique ou un excellent lifestyle
V ou F: les statins diminue les chance d’event cardiovasc chez des enfants et parents atteint HF
Vrai
Entre une HF homozygote et hétérozygote, lequel arrive plus tôt à atteindre le seuil des maladies cardiovasc
C’est homozygote (12.5 years) vers hétérozygote (à partir de 35 ans)
Pk on dit que Les lipoprotéines athérogènes sont des facteurs de
risque causals des maladies cardiovasculaires
(nomme en ordre les facteurs de causalités)(5)
- Biologiquement plausible
* Les lipoprotéines athérogènes causent l’athérosclérose - Gradée, cohérente et constante
* Relation dose-dépendante avec le risque cardiovasculaire
* Étudiée sur plus de 2 millions d’individus, dans plus de 200 études
3.Temporelle
-L’élévation du cholestérol précède la survenue de l’événement
cardiovasculaire
- Forte et spécifique
* Hypercholestérolémie familiale & variants perte de fonction
* Indépendante des facteurs confondants - Réduction du risque avec intervention
* Statines, ezetimibe et inhibiteurs de PCSK9
